Gen supresor de tumores - Tumor suppressor gene

El ciclo celular . Muchos supresores de tumores funcionan para regular el ciclo en puntos de control específicos para evitar que las células dañadas se repliquen.

Un gen supresor de tumores , o anti-oncogén , es un gen que regula una célula durante la división y replicación celular. Si la célula crece sin control, resultará en cáncer . Cuando un gen supresor de tumores muta, resulta en una pérdida o reducción de su función. En combinación con otras mutaciones genéticas, esto podría permitir que la célula crezca de manera anormal. La pérdida de función de estos genes puede ser incluso más significativa en el desarrollo de cánceres humanos, en comparación con la activación de oncogenes .

Los genes supresores de tumores (TSG) se pueden agrupar en las siguientes categorías: genes guardianes, genes guardianes y, más recientemente, genes paisajistas. Los genes cuidadores aseguran la estabilidad del genoma a través de la reparación del ADN y, posteriormente, cuando mutan, permiten que las mutaciones se acumulen. Mientras tanto, los genes guardianes regulan directamente el crecimiento celular inhibiendo la progresión del ciclo celular o induciendo la apoptosis . Por último, los genes de los paisajistas regulan el crecimiento contribuyendo al medio ambiente circundante, cuando mutan pueden causar un ambiente que promueve la proliferación no regulada. Los esquemas de clasificación están evolucionando a medida que se realizan avances médicos en campos que incluyen la biología molecular , la genética y la epigenética .

Historia

El descubrimiento de los oncogenes y su capacidad para desregular los procesos celulares relacionados con la proliferación y el desarrollo celular apareció por primera vez en la literatura en oposición a la idea de genes supresores de tumores. Sin embargo, la idea de una mutación genética que conduce a un mayor crecimiento tumoral dio paso a otra posible idea genética de que los genes desempeñan un papel en la disminución del crecimiento celular y el desarrollo de las células. Esta idea no se solidificó hasta que Henry Harris realizó experimentos con hibridación de células somáticas en 1969.

Dentro de los experimentos del Dr. Harris, las células tumorales se fusionaron con células somáticas normales para producir células híbridas. Cada célula tenía cromosomas de ambos padres y al crecer, la mayoría de estas células híbridas no tenían la capacidad de desarrollar tumores dentro de los animales. La supresión de la tumorigenicidad en estas células híbridas llevó a los investigadores a plantear la hipótesis de que los genes dentro de la célula somática normal tenían acciones inhibidoras para detener el crecimiento tumoral. Esta hipótesis inicial finalmente condujo al descubrimiento del primer gen supresor de tumores clásico por Alfred Knudson , conocido como gen Rb, que codifica la proteína supresora de tumores del retinoblastoma .

Alfred Knudson , pediatra y genetista de cáncer, propuso que para desarrollar retinoblastoma , se requieren dos mutaciones alélicas para perder copias funcionales de ambos genes Rb para conducir a la tumorigenicidad . Knudson observó que el retinoblastoma a menudo se desarrollaba temprano en la vida en pacientes más jóvenes en ambos ojos, mientras que en algunos casos más raros el retinoblastoma se desarrollaría más tarde en la vida y solo sería unilateral. Este patrón de desarrollo único permitió a Knudson y a varios otros grupos científicos en 1971 plantear correctamente la hipótesis de que el desarrollo temprano del retinoblastoma fue causado por la herencia de una mutación por pérdida de función en un gen de la línea germinal RB seguida de una mutación de novo posterior en su Rb funcional. alelo del gen . Se planteó la hipótesis de que la aparición más esporádica de desarrollo unilateral de retinoblastoma se desarrollaría mucho más tarde en la vida debido a dos mutaciones de novo que eran necesarias para perder por completo las propiedades supresoras de tumores. Este hallazgo formó la base de la hipótesis de los dos resultados. Para verificar que la pérdida de función de los genes supresores de tumores provoca un aumento de la tumorigenicidad , se llevaron a cabo experimentos de deleción intersticial en el cromosoma 13q14 para observar el efecto de deleción de los loci para el gen Rb. Esta deleción provocó un mayor crecimiento tumoral en el retinoblastoma, lo que sugiere que la pérdida o inactivación de un gen supresor de tumores puede aumentar la tumorigenicidad .

Hipótesis de dos aciertos

A diferencia de los oncogenes , los genes supresores de tumores generalmente siguen la hipótesis de dos impactos , que establece que ambos alelos que codifican una proteína en particular deben verse afectados antes de que se manifieste un efecto. Si solo un alelo del gen está dañado, el otro todavía puede producir suficiente proteína correcta para retener la función apropiada. En otras palabras, los alelos supresores de tumores mutantes suelen ser recesivos , mientras que los alelos oncogénicos mutantes suelen ser dominantes .

Modelos de supresión de tumores
Ilustración de la hipótesis de dos aciertos

Propuesto por AG Knudson para casos de retinoblastoma. Observó que el 40% de los casos estadounidenses fueron causados ​​por una mutación en la línea germinal. Sin embargo, los padres afectados podrían tener hijos sin la enfermedad, pero los niños no afectados se convirtieron en padres de niños con retinoblastoma. Esto indica que uno podría heredar una línea germinal mutada pero no mostrar la enfermedad. Knudson observó que la edad de aparición del retinoblastoma seguía una cinética de segundo orden , lo que implica que eran necesarios dos eventos genéticos independientes. Reconoció que esto era consistente con una mutación recesiva que involucra a un solo gen, pero que requiere una mutación bialélica. Los casos hereditarios involucran una mutación hereditaria y una sola mutación en el alelo normal. El retinoblastoma no hereditario implica dos mutaciones, una en cada alelo. Knudson también señaló que los casos hereditarios a menudo desarrollaron tumores bilaterales y los desarrollarían más temprano en la vida, en comparación con los casos no hereditarios en los que las personas solo se vieron afectadas por un solo tumor.

Hay excepciones a la regla de los dos golpes para los supresores de tumores, como ciertas mutaciones en el producto del gen p53 . Las mutaciones de p53 pueden funcionar como un negativo dominante , lo que significa que una proteína p53 mutada puede prevenir la función de la proteína natural producida a partir del alelo no mutado. Otros genes supresores de tumores que no siguen la regla de los dos resultados son los que presentan haploinsuficiencia , incluido el PTCH en el meduloblastoma y el NF1 en el neurofibroma . Otro ejemplo es p27 , un inhibidor del ciclo celular, que cuando un alelo está mutado aumenta la susceptibilidad a los carcinógenos.

Funciones

Las proteínas codificadas por la mayoría de los genes supresores de tumores inhiben la proliferación o supervivencia celular . Por tanto, la inactivación de genes supresores de tumores conduce al desarrollo de tumores mediante la eliminación de proteínas reguladoras negativas . En la mayoría de los casos, las proteínas supresoras de tumores inhiben las mismas vías de regulación celular que son estimuladas por los productos de los oncogenes . Si bien los genes supresores de tumores tienen la misma función principal, tienen varios mecanismos de acción que realizan sus productos transcritos, que incluyen los siguientes:

  1. Proteínas intracelulares, que controlan la expresión génica de una etapa específica del ciclo celular . Si estos genes no se expresan, el ciclo celular no continúa, inhibiendo efectivamente la división celular . (p. ej., pRB y p16 )
  2. Receptores o transductores de señales para hormonas secretadas o señales de desarrollo que inhiben la proliferación celular (p. Ej., Factor de crecimiento transformante (TGF) -β y poliposis coli adenomatosa (APC)).
  3. Proteínas de control de punto de control que desencadenan la detención del ciclo celular en respuesta a daños en el ADN o defectos cromosómicos (p. Ej., Proteína de susceptibilidad al cáncer de mama tipo 1 (BRCA1), p16 y p14 ).
  4. Proteínas que inducen la apoptosis . Si el daño no se puede reparar, la célula inicia la muerte celular programada para eliminar la amenaza que representa para el organismo en su conjunto. (p. ej., p53 ).
  5. Adhesión celular . Algunas proteínas involucradas en la adhesión celular evitan que las células tumorales se dispersen, bloquean la pérdida de inhibición por contacto e inhiben la metástasis . Estas proteínas se conocen como supresores de metástasis . (por ejemplo, CADM1 )
  6. Proteínas involucradas en la reparación de errores en el ADN . Los genes cuidadores codifican proteínas que funcionan para reparar mutaciones en el genoma, evitando que las células se repliquen con mutaciones. Además, el aumento de la tasa de mutación debido a la disminución de la reparación del ADN conduce a una mayor inactivación de otros supresores de tumores y activación de oncogenes. (por ejemplo, p53 y proteína de reparación de errores de apareamiento de ADN 2 (MSH2)).
  7. Ciertos genes también pueden actuar como supresores de tumores y oncogenes. Estos genes, denominados protooncogenes con función supresora de tumores, actúan como "agentes dobles" que regulan la transcripción tanto positiva como negativamente . (por ejemplo, receptores NOTCH , TP53 y FAS ).

Influencias epigenéticas

Los científicos Shahjehan A. Wajed et al. afirman que la expresión de genes, incluidos los supresores de tumores, puede alterarse mediante alteraciones bioquímicas conocidas como metilación del ADN . La metilación es un ejemplo de modificaciones epigenéticas, que normalmente regulan la expresión en genes de mamíferos. La adición de un grupo metilo a las colas de las histonas o directamente al ADN hace que el nucleosoma se empaquete estrechamente, lo que restringe la transcripción de cualquier gen en esta región. Este proceso no solo tiene la capacidad de inhibir la expresión génica, sino que también puede aumentar la posibilidad de mutaciones. Stephen Baylin observó que si las regiones promotoras experimentan un fenómeno conocido como hipermetilación, podría resultar en errores transcripcionales posteriores, silenciamiento del gen supresor de tumores, plegamiento incorrecto de proteínas y, finalmente, crecimiento del cáncer. Baylin y col. encontraron inhibidores de metilación conocidos como azacitidina y decitabina . Estos compuestos pueden ayudar a prevenir el crecimiento del cáncer al inducir la reexpresión de genes previamente silenciados, deteniendo el ciclo celular de la célula tumoral y forzándola a la apoptosis.

Hay más ensayos clínicos en investigación en curso con respecto a los tratamientos para la hipermetilación, así como las terapias alternativas de supresión de tumores que incluyen la prevención de la hiperplasia tisular, el desarrollo de tumores o la diseminación metastásica de los tumores. El equipo que trabaja con Wajed ha investigado la metilación del tejido neoplásico con el fin de algún día identificar las opciones de tratamiento tempranas para la modificación de genes que pueden silenciar el gen supresor de tumores. Además de la metilación del ADN, otras modificaciones epigenéticas como la desacetilación de histonas o las proteínas de unión a cromatina pueden evitar que la ADN polimerasa transcriba de manera eficaz las secuencias deseadas, como las que contienen genes supresores de tumores.

Significación clínica

La terapia génica se utiliza para restablecer la función de un tipo de gen mutado o eliminado. Cuando los genes supresores de tumores se alteran de una manera que da como resultado una expresión menor o nula , pueden surgir varios problemas graves para el huésped. Esta es la razón por la que los genes supresores de tumores se han estudiado y utilizado comúnmente para terapia génica. Los dos enfoques principales que se utilizan actualmente para introducir material genético en las células son los métodos de administración virales y no virales.

Métodos virales

El método viral de transferencia de material genético aprovecha el poder de los virus . Mediante el uso de virus que son resistentes a las alteraciones del material genético, los métodos virales de terapia génica para genes supresores de tumores han demostrado ser exitosos. En este método, se utilizan vectores de virus. Los dos vectores más utilizados son los vectores adenovirales y los vectores adenoasociados . La manipulación genética in vitro de estos tipos de vectores es fácil y la aplicación in vivo es relativamente segura en comparación con otros vectores. Antes de que los vectores se introducen en los tumores del huésped, se preparan por tener las partes de su genoma que el control de la replicación ya sea mutado o eliminado. Esto los hace más seguros para la inserción . Luego, el material genético deseado se inserta y se liga al vector. En el caso de los genes supresores de tumores, se ha utilizado con éxito material genético que codifica p53 , que tras su aplicación ha mostrado reducción del crecimiento o proliferación tumoral .

Métodos no virales

El método no viral de transferencia de material genético se usa con menos frecuencia que el método viral. Sin embargo, el método no viral es un método más rentable, más seguro y disponible de entrega de genes sin mencionar que los métodos no virales han demostrado inducir menos respuestas inmunes del huésped y no poseen restricciones en el tamaño o la longitud del material genético transferible. . La terapia génica no viral utiliza métodos químicos o físicos para introducir material genético en las células deseadas . Los métodos químicos se utilizan principalmente para la introducción de genes supresores de tumores y se dividen en dos categorías que son plásmidos desnudos o plásmidos recubiertos de liposomas . La estrategia del plásmido desnudo ha despertado interés debido a sus métodos fáciles de usar. La inyección directa en los músculos permite que el plásmido se absorba en la célula de posibles tumores, donde el material genético del plásmido se puede incorporar al material genético de las células tumorales y revertir cualquier daño anterior causado a los genes supresores de tumores. El método del plásmido recubierto de liposomas también ha sido de interés recientemente, ya que producen una respuesta inmune del huésped relativamente baja y son eficientes con el direccionamiento celular. La cápsula cargada positivamente en la que se empaqueta el material genético ayuda con la atracción electrostática a las membranas cargadas negativamente de las células, así como al ADN cargado negativamente de las células tumorales. De esta forma, los métodos no virales de terapia génica son muy eficaces para restaurar la función del gen supresor de tumores en las células tumorales que han perdido total o parcialmente esta función.

Limitaciones

Las terapias génicas virales y no virales mencionadas anteriormente se utilizan comúnmente, pero cada una tiene algunas limitaciones que deben tenerse en cuenta. La limitación más importante que tienen estos métodos es la eficacia con la que los vectores adenovirales y adenoasociados, los plásmidos desnudos o los plásmidos recubiertos de liposomas son absorbidos por las células tumorales del huésped. Si no se logra una absorción adecuada por las células tumorales del huésped, la reinserción presenta problemas como que el sistema inmunológico del huésped reconozca estos vectores o plásmidos y los destruya, lo que perjudica aún más la eficacia general del tratamiento de terapia génica.

Ejemplos de

Gene Función original ¿Dos golpes? Carcinomas asociados
Rb Replicación del ADN, división celular y muerte. sí Retinoblastoma
p53 Apoptosis No La mitad de todas las neoplasias malignas conocidas
BVS División celular, muerte y diferenciación. sí Cancer de RIÑON
APC Daño al ADN, división celular, migración, adhesión, muerte sí Cáncer colonrectal
BRCA2 División y muerte celular, y reparación de roturas de ADN de doble hebra. sí Cáncer de mama / ovario
NF1 Diferenciación celular, división, desarrollo, transducción de señales RAS No Tumores nerviosos, neuroblastoma
PTCH Señalización de erizo No Meduloblastoma, carcinoma de células basales

  • Proteína del retinoblastoma (pRb) . pRb fue la primera proteína supresora de tumores descubierta en el retinoblastoma humano ; sin embargo, la evidencia reciente también ha implicado al pRb como un factor de supervivencia del tumor. El gen RB1 es un gen guardián que bloquea la proliferación celular, regula la división celular y la muerte celular. Específicamente, pRb previene la progresión del ciclo celular desde la fase G1 a la fase S uniéndose a E2F y reprimiendo la transcripción génica necesaria. Esto evita que la célula replique su ADN si hay daño.
  • p53. TP53 , un gen cuidador, codifica la proteína p53 , que recibe el sobrenombre de "guardián del genoma". p53 tiene muchas funciones diferentes en la célula, incluida la reparación del ADN, la inducción de apoptosis, la transcripción y la regulación del ciclo celular. La p53 mutada está involucrada en muchos cánceres humanos, de los 6,5 millones de diagnósticos de cáncer cada año, aproximadamente el 37% están conectados a mutaciones de p53. Esto lo convierte en un objetivo popular para las nuevas terapias contra el cáncer. La pérdida homocigótica de p53 se encuentra en 65% de los cánceres de colon, 30 a 50% de los cánceres de mama y 50% de los cánceres de pulmón. La p53 mutada también participa en la fisiopatología de leucemias, linfomas, sarcomas y tumores neurogénicos. Las anomalías del gen p53 pueden heredarse en el síndrome de Li-Fraumeni (LFS), que aumenta el riesgo de desarrollar varios tipos de cánceres.
  • BCL2. BCL2 es una familia de proteínas que participan en la inducción o la inhibición de la apoptosis. La función principal está involucrada en mantener la composición de la membrana mitocondrial y prevenir la liberación de citocromo c en el citosol. Cuando el citocromo c se libera de las mitocondrias, se inicia una cascada de señales para comenzar la apoptosis.
  • SWI / SNF. SWI / SNF es un complejo remodelador de cromatina , que se pierde en aproximadamente el 20% de los tumores. El complejo consta de 10-15 subunidades codificadas por 20 genes diferentes. Las mutaciones en los complejos individuales pueden provocar un plegado incorrecto, lo que compromete la capacidad del complejo para trabajar en conjunto como un todo. SWI / SNF tiene la capacidad de mover nucleosomas , que condensa el ADN, lo que permite la transcripción o bloquea la transcripción de ciertos genes. La mutación de esta capacidad podría hacer que los genes se activen o desactiven en el momento equivocado.

A medida que el costo de la secuenciación del ADN continúa disminuyendo, se pueden secuenciar más cánceres. Esto permite el descubrimiento de nuevos supresores de tumores y puede brindar información sobre cómo tratar y curar diferentes cánceres en el futuro. Otros ejemplos de supresores de tumores incluyen pVHL , APC , CD95 , ST5 , YPEL3 , ST7 y ST14 , p16 , BRCA2 .

Ver también

Referencias

enlaces externos