MFN2 - MFN2
La mitofusina-2 es una proteína que en humanos está codificada por el gen MFN2 . Las mitofusinas son GTPasas incrustadas en la membrana externa de las mitocondrias. En mamíferos, MFN1 y MFN2 son esenciales para la fusión mitocondrial . Además de las mitofusinas, OPA1 regula la fusión de la membrana mitocondrial interna y DRP1 es responsable de la fisión mitocondrial.
La mitofusina-2 (MFN2) es una proteína de la membrana mitocondrial que juega un papel central en la regulación de la fusión mitocondrial y el metabolismo celular. Más específicamente, MFN2 es una GTPasa similar a la dinamina incrustada en la membrana mitocondrial externa (OMM) que a su vez afecta la dinámica, distribución, control de calidad y función mitocondrial.
Además del MFN2, OPA1 regula la fusión de la membrana mitocondrial interna, MFN1 es un mediador de la fusión mitocondrial y DRP1 es responsable de la fisión mitocondrial.
Estructura
La proteína mitofusina-2 humana contiene 757 residuos de aminoácidos. El MFN2 comprende un gran dominio de GTPasa citosólico en el N-terminal, seguido de un dominio de repetición de heptada en espiral (HR1), una región rica en prolina (PR), dos dominios secuenciales de transmembrana (TM) que cruzan el OMM y un segundo dominio citosólico de repetición heptada (HR2) en el C-terminal. Se ha demostrado mediante microscopía electrónica ( ME) que MFN2 se acumula en las regiones de contacto entre las mitocondrias adyacentes, lo que respalda su papel en la fusión mitocondrial. Los estudios seminales revelaron que tanto MFN1 como MFN2 que se extienden desde el OMM de dos mitocondrias opuestas, interactúan físicamente en trans, mediante la formación de dímeros antiparalelos entre sus dominios HR2.
Función
Un estudio fundamental in vivo reveló que MFN2 es esencial para el desarrollo embrionario, por lo que la eliminación de MFN2 en ratones es letal durante la midgestation. La inactivación de los alelos de MFN2 después de la placentación también reveló que la ablación de MFN2 altera gravemente el desarrollo del cerebelo. También se ha descrito que las MFN2 están por todas partes y presentan diferentes niveles de expresión entre los tejidos, siendo las MFN2 predominantemente predominantes en el cerebro, por lo que una de las razones por las que su ablación induce alteraciones específicas del cerebelo.
Fusión y fisión mitocondrial
MFN2 es una proteína de la membrana mitocondrial que participa en la fusión mitocondrial y contribuye al mantenimiento y funcionamiento de la red mitocondrial. Las mitocondrias funcionan como una red dinámica en constante fusión y fisión . El equilibrio entre la fusión y la fisión es importante para mantener la integridad de las mitocondrias y facilita la mezcla de las membranas y el intercambio de ADN entre las mitocondrias. MFN1 y MFN2 median la fusión de la membrana externa, OPA1 participa en la fusión de la membrana interna y DRP1 es responsable de la fisión mitocondrial.
La fusión mitocondrial es única porque involucra dos membranas: la OMM y la membrana mitocondrial interna (IMM), que deben reorganizarse de manera coordinada para mantener la integridad del orgánulo . Estudios recientes han demostrado que las células deficientes en MFN2 presentan una morfología mitocondrial aberrante, con una clara fragmentación de la red.
La fusión mitocondrial es esencial para el desarrollo embrionario. Los ratones knockout para MFN1 o MFN2 tienen déficits de fusión y mueren en crecimiento. Los ratones knockout para MFN2 mueren en el día embrionario 11,5 debido a un defecto en la capa de células gigantes de la placenta. La fusión mitocondrial también es importante para el transporte y la localización mitocondrial en los procesos neuronales. Los ratones knockout de MFN2 condicional muestran degeneración en las células de Purkinje del cerebelo, así como mitocondrias mal localizadas en las dendritas. MFN2 también se asocia con el complejo MIRO-Milton que une las mitocondrias al motor de kinesina .
Contactos ER-mitocondria
También se ha sugerido que MFN2 es un regulador clave de la contigüidad ER-mitocondria, aunque aún se desconoce su función exacta en este inter-orgánulo. Se ha observado que pequeñas fracciones de MFN2 se encuentran en las membranas del RE, particularmente en las llamadas membranas asociadas a las mitocondrias del RE (MAM). Se ha afirmado que varios procesos que se sabe que tienen lugar en MAM, como la formación de autofagosomas, están modulados por la presencia de MFN2.
Transporte axonal de mitocondrias
Se ha propuesto que MFN2 es esencial para el transporte de las mitocondrias a lo largo de los axones, ya que está involucrado en su unión a los microtúbulos a través de la interacción con las dos proteínas motoras principales Miro y Milton.
Se ha demostrado que otras vías intracelulares, como la progresión del ciclo celular, el mantenimiento de la bioenergética mitocondrial, la apoptosis y la autofagia, están moduladas por MFN2.
Significación clínica
La importancia de una morfología mitocondrial regulada en la fisiología celular deja en claro de inmediato el impacto potencial de MFN2 en la aparición / progresión de diferentes condiciones patológicas.
Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2A (CMT2A)
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2A (CMT2A) es causada por mutaciones en el gen MFN2 . Las mutaciones de MFN2 están relacionadas con trastornos neurológicos caracterizados por un fenotipo clínico amplio que involucra al sistema nervioso central y periférico . El deterioro del primero es más raro, mientras que las formas de neuropatía son más frecuentes y graves, afectando tanto piernas como brazos, con debilidad, pérdida sensorial y atrofia óptica. Todos estos fenotipos complejos se recogen clínicamente en el trastorno neurológico CMT2A, un subtipo de un grupo heterogéneo de enfermedades neuromusculares congénitas que afectan a las neuronas motoras y sensoriales, denominada enfermedad CMT.
Entre los diferentes tipos de células, las neuronas son particularmente sensibles a los defectos de MFN2: para funcionar correctamente, estas células necesitan mitocondrias funcionales ubicadas en sitios específicos para apoyar la producción adecuada de ATP y la amortiguación de Ca 2+ . Se ha sugerido que una fusión mitocondrial defectuosa participa en la patogénesis de CMT2A. Otra característica celular importante alterada en presencia de mutaciones de MFN2 es el transporte mitocondrial y, de hecho, los modelos actuales proponen este defecto como la principal causa de CMT2A.
Las mutaciones en OPA1 también causan atrofia óptica, lo que sugiere un papel común de la fusión mitocondrial en la disfunción neuronal. Se desconoce el mecanismo exacto de cómo las mutaciones en MFN2 causan selectivamente la degeneración de axones periféricos largos. Existe evidencia que sugiere que podría deberse a defectos en el transporte axonal de las mitocondrias.
Enfermedad de Alzheimer
La creciente evidencia sugiere un posible vínculo entre la desregulación de MFN2 y la enfermedad de Alzheimer (EA). En particular, los niveles de ARNm y de proteína MFN2 están disminuidos en la corteza frontal de pacientes con EA, así como en las neuronas del hipocampo de pacientes con EA post mortem. En particular, la corteza y el hipocampo son áreas del cerebro en las que se observa un deterioro neuronal importante en la EA. Curiosamente, el gen MFN2 se encuentra en el cromosoma 1p36, que se ha sugerido que es un locus asociado a la EA. Sin embargo, actualmente se desconoce si las alteraciones de MFN2 son causantes de la patología o simplemente una consecuencia de la EA. En particular, no está claro si MFN2 está relacionado con la EA a través de sus efectos sobre las mitocondrias o al afectar otras vías.
En resumen, la disfunción mitocondrial es una característica destacada de las neuronas de la EA . Se ha descrito que los niveles de DRP1, OPA1 , MFN1 y MFN2 se reducen significativamente, mientras que los niveles de Fis1 aumentan significativamente en la EA.
enfermedad de Parkinson
MFN2 es un sustrato clave de la pareja PINK1 / parkin, cuyas mutaciones están relacionadas con las formas familiares de la enfermedad de Parkinson (EP). Se ha demostrado que MFN2 es esencial para las proyecciones axonales de las neuronas dopaminérgicas (DA) del mesencéfalo que se ven afectadas en la EP. Aún no se han evaluado las alteraciones de MFN2 en la progresión de la EP, considerando la capacidad de PINK1 y parkin para desencadenar modificaciones postraduccionales en sus sustratos.
Obesidad / diabetes / resistencia a la insulina
La proteína MFN2 puede desempeñar un papel en la fisiopatología de la obesidad . En la obesidad y la diabetes tipo II , se ha encontrado que la expresión de MFN2 está reducida. A su vez, la regulación a la baja de MFN2 activa la vía JNK , favoreciendo la formación de intermediarios lipídicos que conducen a la resistencia a la insulina . Estudios recientes también han demostrado que las mitocondrias detienen la fusión al regular a la baja MFN2 en la obesidad y la diabetes, lo que conduce a una red mitocondrial fragmentada. Esta fragmentación es obvia en las células beta pancreáticas en los islotes de Langerhans y puede inhibir los mecanismos de control de calidad mitocondrial como la mitofagia y la autofagia , lo que conduce a un defecto en la secreción de insulina y, finalmente, a la insuficiencia de las células beta. La expresión de MFN2 en el músculo esquelético es proporcional a la sensibilidad a la insulina en este tejido, y su expresión se reduce en ratones alimentados con una dieta alta en grasas y ratas grasas Zucker.
Miocardiopatías
En el corazón, la deleción embrionaria combinada de MFN1 / MFN2 es letal para el embrión de ratón , mientras que en los adultos induce una miocardiopatía dilatada progresiva y letal . Se observó una hipertrofia cardíaca modesta , asociada a una tendencia de mitocondrias privadas de MFN2 causada por una mayor resistencia a los estímulos de muerte celular mediada por Ca 2+ . Si bien es indiscutible la importancia de MFN2 en la fisiología de los cardiomiocitos , la aclaración de si su actividad profusión u otras funcionalidades de la proteína están involucradas requerirá más investigaciones.
Cáncer
Estudiar los mecanismos de la función mitocondrial, más específicamente la función MFN2, durante la tumorigénesis es fundamental para la próxima generación de terapias contra el cáncer. Estudios recientes han demostrado que la desregulación de la red mitocondrial puede tener un efecto sobre las proteínas MFN2, provocando hiperfusión mitocondrial y un fenotipo multirresistente (MDR) en las células cancerosas. Las células cancerosas MDR tienen un comportamiento mucho más agresivo y son muy invasivas con una mejor capacidad para hacer metástasis. Todos estos factores conducen a un mal pronóstico del cáncer y, por lo tanto, se requieren nuevas estrategias terapéuticas para dirigirse y erradicar las células MDR TNBC. Se ha planteado la hipótesis de que la hiperfusión mitocondrial es uno de los principales mecanismos que hace que las células sean resistentes a los tratamientos de quimioterapia tradicionales. Por lo tanto, la inhibición de la fusión mitocondrial sensibilizaría a las células cancerosas a la quimioterapia, lo que lo convertiría en un tratamiento significativamente más eficaz. Para inhibir la hiperfusión mitocondrial, se debe usar un péptido anti-MFN2, para unirse a las proteínas MFN2 de la membrana mitocondrial para evitar que construyan la red mitocondrial. El objetivo del péptido anti-MFN2 es hacer que MFN2 no sea funcional para que no pueda participar en la fusión mitocondrial y en el funcionamiento de la red mitocondrial. De esta manera, no se producirá hiperfusión y los medicamentos de quimioterapia serían mucho más exitosos. Sin embargo, se requieren más investigaciones en este campo ya que todavía hay muchas incógnitas.
Referencias
Otras lecturas
- Pawlikowska P, Orzechowski A (2007). "[Papel de las GTPasas transmembrana en la morfología y actividad mitocondrial]". Postepy Biochem . 53 (1): 53–9. PMID 17718388 .
- Zorzano A, Bach D, Pich S, Palacín M (2004). "[Papel de las proteínas mitocondriales novedosas en el equilibrio energético]". Revista de medicina de la Universidad de Navarra . 48 (2): 30–5. PMID 15382611 .
enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth tipo 2
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O95140 (Mitofusin-2) en el PDBe-KB .