Leucemia megacarioblástica aguda - Acute megakaryoblastic leukemia
| Leucemia megacarioblástica aguda | |
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| AML-M7, sección de médula ósea | |
| Especialidad | Hematología , oncología |
La leucemia megacarioblástica aguda ( LMCA ) es una leucemia potencialmente mortal en la que los megacarioblastos malignos proliferan de forma anormal y dañan varios tejidos. Los megacarioblastos son las células precursoras más inmaduras en un linaje formador de plaquetas ; maduran a promegacariocitos y, en última instancia, megacariocitos cuyas células arrojan partículas encerradas en la membrana, es decir, plaquetas, a la circulación. Las plaquetas son fundamentales para la coagulación normal de la sangre. Si bien los megacarioblastos malignos suelen ser las células predominantes que proliferan y dañan los tejidos, sus descendientes igualmente malignos, los promegacariocitos y los megacariocitos, contribuyen de forma variable a la malignidad.
La LMCA se considera comúnmente como un subtipo de leucemia mieloide aguda (LMA). Más formalmente, está clasificado en la categoría AML- M7 de la clasificación franco-estadounidense-británica y por la Organización Mundial de la Salud de 2016 en la subcategoría AML-No especificado de otra manera.
La leucemia megacarioblástica aguda se divide en tres grupos distintos que difieren en las causas subyacentes, la edad de presentación, las respuestas al tratamiento y el pronóstico. Estos grupos son: AMKL que ocurre en niños pequeños con síndrome de Down , es decir, DS-AMKL; AMKL que se presenta en niños que no tienen síndrome de Down, es decir, no DS-AMKL (también denominada leucemia megacarioblástica aguda pediátrica o AMKL pediátrica); y AMKL que se produce en adultos sin SD, es decir, AMKL en adultos. La AMKL, aunque es poco común, es la forma más común de AML en DS-AMKL, y ocurre unas 500 veces más comúnmente en niños con síndrome de Down que en niños sin síndrome de Down; No DS-AMKL y Adult-AMLK son raras, y representan <1% de todas las personas diagnosticadas como en la categoría de leucemia AML-M7.
DS-AMKL
Fisiopatología
Las personas con síndrome de Down casi siempre tienen tres en lugar de las dos copias normales del cromosoma 21 . Las copias adicionales de genes clave del cromosoma 21 subyacen a su mayor susceptibilidad a AMKL al promover el desarrollo de un cierto tipo de mutación inactivante en el gen GATA1 . El gen GATA1 reside en el cromosoma X y codifica dos factores de transcripción , GATA1 y una versión más corta, GATA1-S. GATA1 y GATA1-S contribuyen a regular la expresión de genes que controlan la maduración de megacarioblastos a promegacariocitos, megacariocitos y plaquetas, así como la maduración de eritroblastos a glóbulos rojos . GATA1-S parece menos activo que GATA1 en el control de algunos de los genes que promueven la maduración de megacarioblastos, pero más activo que GATA1 en la estimulación de la proliferación de megacarioblastos. Varias mutaciones de GATA1 que hacen que este gen produzca GATA1-S pero que no pueden producir GATA1 dan como resultado la proliferación excesiva de células precursoras de plaquetas, reducciones en los niveles de plaquetas en sangre circulante, reducciones leves en los niveles de glóbulos rojos circulantes y el desarrollo de la enfermedad mieloproliferativa transitoria (TMD). TMD es un trastorno que implica la proliferación excesiva de megacarioblastos no malignos y células descendientes debido a las mutaciones truncadas citadas en el gen GATA1 . TMD es un predecesor necesario de DS-AMKL.
Los fetos y recién nacidos con síndrome de Down con uno de los tipos citados de mutaciones que truncan GATA1 son en casos raros asintomáticos (es decir, TMD silencioso) pero más comúnmente exhiben en el útero o durante los primeros meses de acumulaciones vivas de megacarioblastos inmaduros en, y a veces una lesión potencialmente mortal al órgano fetal formador de sangre, el hígado y otros tejidos. Si bien es fatal en hasta el 20% de los casos, ~ 80 de los bebés con TMD se recuperan completamente de las enfermedades en 4 meses. Sin embargo, ~ 10% de los individuos con antecedentes de TMD sintomático o silencioso desarrollan DS-AMKL dentro de los 4 años. Durante este intervalo, estos individuos pueden adquirir mutaciones somáticas en los megacarioblastos que portan la mutación truncada original de GATA1. Estas mutaciones recién adquiridas parecen ser el resultado de interacciones de mutaciones que truncan GATAT1 con copias excesivas de genes del cromosoma 21. Los genes que sufren estas mutaciones incluyen TP53 , FLT3 , ERG , DYRK1A , chaf1b , HLCS , RUNX1 , MIR125B2 (que es el gen para microRNA MiR125B2 CTCF , STAG2 , RAD21 , SMC3 , SMC1A , NIPBL , SUZ12 , PRC2 , JAK1 , JAK2 , JAK3 , MPL , KRAS , NRAS y SH2B3 Se presume que al menos una, pero probablemente varias de estas mutaciones, ya sea que ocurran en individuos con TMD silencioso o sintomático, sean responsables o contribuyan al desarrollo de DS-AMKL.
Los casos raros de enfermedad mieloproliferativa transitoria y DS-AMKL ocurren en personas que no tienen síndrome de Down. Estos individuos suelen tener antecedentes de TMD e invariablemente tienen megacarioblastos que portan copias adicionales de genes clave del cromosoma 21, mutaciones truncadas en GATA1 y mutaciones somáticas en uno o más de los genes enumerados en la sección anterior. Estos individuos tienen copias adicionales de solo una porción de los genes en el cromosoma 21. Esta duplicación de solo algunos genes del cromosoma 21 es el resultado de: a) Translocaciones de Robertson , en las que parte del cromosoma 21 se duplica en otro cromosoma; b) trisomía 21 parcial, en la que solo se duplica una parte del cromosoma 21); c) un isocromosoma , en el que el cromosoma 21 contiene dos brazos largos pero no cortos); o d) duplicaciones, en el que adicional cromosoma 21 genes son en este o en otros cromosomas. La AMKL que se presenta en estos individuos se clasifica como DS-AMKL.
Presentación
DS-AMKL se presenta con mayor frecuencia en niños de 1 a 2 años pero casi siempre menores de 4 años que tienen antecedentes de TMD. Dada esta historia, estos niños generalmente reciben seguimiento médico con análisis de hemograma completo . y, por lo tanto, a menudo se presentan con niveles sanguíneos elevados de plaquetas y células precursoras de plaquetas de apariencia anormal, particularmente megacarioblastos, y niveles sanguíneos reducidos de glóbulos rojos. DS-AMKL generalmente progresa lentamente y los niños afectados desarrollan gradualmente cambios cada vez más severos en sus recuentos sanguíneos, así como también desarrollan lentamente síntomas de estos desarrollos, como fatiga y dificultad para respirar debido a la anemia. En casos de enfermedad avanzada, las personas con DS-AMKL pueden presentar signos y síntomas que son más típicos de las enfermedades leucémicas mieloides agudas , como agrandamiento del hígado, agrandamiento del bazo, leucemia cutis (es decir, nódulos cutáneos causados por infiltrados leucémicos) o leucostasis (es decir, una situación de emergencia en la que elevaciones excesivas de las células blásticas circulantes (es decir, precursoras tempranas) obstruyen la microcirculación y provocan disfunciones cardíacas, pulmonares y neurológicas potencialmente mortales).
Diagnóstico
El diagnóstico de DS-AMKL en niños pequeños está indicado por: antecedentes de TMD; hallazgos de presencia aumentada de células blásticas (por ejemplo, ≥20% de células nucleadas) que tienen el fenotipo megacarioblastos en sangre y / o médula ósea según se define por la morfología de estas células en frotis de sangre o médula ósea; no obtener un aspirado de médula ósea debido a fibrosis de la médula ; y análisis de inmunofenotipificación del linaje de células precursoras de plaquetas determinado por citometría de flujo e inmunohistoquímica . Los megacarioblastos malignos suelen ser células de tamaño mediano a grande con una relación citoplasmática nuclear alta . La cromatina nuclear es densa y homogénea. El citoplasma basófilo variable es escaso y puede estar excesivamente vacuolado . A menudo se observa un borde citoplasmático irregular en algunos de los megacarioblastos y, en ocasiones, se observan proyecciones que se asemejan a las plaquetas atípicas en gemación. Megacarioblastos carecen de mieloperoxidasa actividad (MPO) y la tinción negativa con Sudán Negro B . Son alfa naftilbutirato esterasa negativos y manifiestan una actividad variable de alfa naftil acetato esterasa, por lo general en grupos o gránulos dispersos en el citoplasma. La tinción de PAS diastasa varía de negativo a focal o granular positivo a fuertemente positivo. Los análisis inmunoquímicos , a menudo realizados por citometría de flujo, de los antígenos de superficie en células blásticas leucémicas son positivos para CD41 , CD42b , CD51 y factor de Von Willebrand en AMKL, pero no leucemia que involucra células malignas no plaquetarias.
Cuando se indique y esté disponible, el diagnóstico de DS-AMKL está respaldado por; análisis de inmunofenotipificación utilizando un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno restringido de megacariocitos ( CD41 y CD61 ) y secuenciación de ADN para detectar mutaciones de GATA1 que se prevé que provoquen que el gen produzca factores de transcripción GATA1-S pero no GATA1.
Tratamiento
Los regímenes de quimioterapia que se usan para todos los tipos de AMKL son similares a los que se usan para la AML. Un estudio de fase 3 de confirmación final de seguridad y eficacia consistió en 4 ciclos de terapia de inducción con citarabina y daunorrubicina seguidos de un ciclo único de terapia de intensificación consistente en citarabina y L-asparaginasa , y concluyó con un ciclo de consolidación del sistema nervioso central de 3 dosis adicionales. de citarabina intratecal . Las dosis de citoarabina en este estudio se mantuvieron bajas porque los pacientes con DS-AMKL demostraron ser muy susceptibles a los efectos tóxicos del régimen que usaba una dosis más alta de citarabina para tratar la AML. El régimen de citarabina de dosis baja logró excelentes resultados en DS-AMKL con una toxicidad general relativamente reducida y actualmente se recomienda como régimen de tratamiento preferido para la enfermedad.
El autotrasplante de células madre hematopoyéticas (es decir, el trasplante de células madre derivadas del individuo trasplantado) no mejoró la supervivencia libre de recaídas en un gran estudio de DS-AMKL. El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (es decir, el trasplante de células madre derivadas de otro individuo) ha dado mejores resultados de supervivencia libre de enfermedad que el trasplante autólogo y, según estudios recientes no controlados, debe considerarse en casos de DS-AMKL que han recaído después de su primera quimioterapia. remisión completa inducida.
Pronóstico
La supervivencia libre de eventos a 5 años, la supervivencia libre de enfermedad y la tasa de supervivencia general en el estudio clínico de fase 3 en DS-AMKL fueron 79, 89, 84 por ciento, respectivamente. Otros estudios que utilizan un régimen de tratamiento similar al utilizado en el estudio clínico de fase 3 informan tasas de supervivencia general de ~ 80% y supervivencias a largo plazo de 74-91%. Sin embargo, los pacientes con DS-AMKL que recaen después de la quimioterapia tienen un pronóstico mucho más precario con una tasa de supervivencia general a los 3 años en un estudio de solo el 26%. También parece que el trasplante de células madre tiene poca importancia en DS-AMKL dado el éxito de la quimioterapia inicial y los resultados relativamente pobres en los pacientes con DS-AMKL que recibieron este trasplante.
No DS-AMKL
Fisiopatología
La anomalía genética más común que ocurre en la LMCA no descendente es una translocación no recíproca entre el brazo corto op en la posición 13 en el cromosoma 1 (es decir, 1p13) y el brazo p en la posición 13 en el cromosoma 22 (es decir, 22p13). Las translocaciones no recíprocas son intercambios de genes entre dos cromosomas que no son homólogos , es decir, que no son copias maternas y paternas del mismo cromosoma. Esta translocación particular, designada t (1; 22) (p13; q13), ocurre principalmente en bebés, pero también se observa en niños hasta la edad de 7 años con LMCA sin DS. Esta translocación implica el gen RBM15 en el cromosoma 1 y el gen MKL1 (también denominado MRTFA) en el cromosoma 22 para crear un gen de fusión RBM15-MKL1 . Los estudios en ratones indican que el producto del gen Mkl1 (solo la primera letra de un gen de ratón está en mayúscula), MKL1, interactúa con el factor de transcripción SRF para estimular la expresión de varios genes. El MKL1 es necesario para la maduración de los megacarioblastos de ratón: en su ausencia, los megacarioblastos y promegacariocitos proliferan de forma anormal, mientras que los megacariocitos son pocos y tienen una morfología anormal . Mouse estudios también indican que el producto de RBM15, RMB15, interactúa con Nuclear receptor co-represor 1 , Nuclear receptor co-represor 2 (también denominado SMRT), y rbpj proteínas nucleares para suprimir la expresión de varios genes que están implicados en la maduración de células precursoras de plaquetas, mieloides y linfocitos . En consecuencia, la proteína de fusión RBM15-MKL1 actúa de forma no regulada para suprimir los genes diana MKL1 mientras estimula los genes diana RPBJ. Esto provoca una vía de señalización de Notch hiperactiva y, entre otras anomalías, la expansión de la hematopoyesis fetal y el desarrollo de AMKL en un pequeño porcentaje de ratones adultos. Se supone que estos eventos deben ir acompañados de otros eventos oncogénicos (es decir, causantes de cáncer) , aún no definidos, para explicar el desarrollo de la LMCA humana sin Down. Una gran cantidad de otras anomalías genéticas están asociadas con el desarrollo de AMLK no DS. Estos incluyen reordenamientos cromosómicos complejos y aumentos en el número de copias de varios genes. Además de la translocación t (1; 22) (p13; q13), las anomalías genéticas comunes en un estudio de 372 individuos diagnosticados con LMCA-no DS incluyen: reordenamientos de genes en la posición 23 en el brazo largo (es decir, q) del cromosoma 11 ; inversión del cromosoma 16 que ocurre entre p13.3 y q24.3 denotado como inv (16) (p13.3q24.3) que da como resultado la producción de una proteína de fusión CBFA2T3 - GLIS2 ; y aumenta el número de cromosomas desde un valor normal de 46 a cualquier lugar de 47 a> 50. Las relaciones de estas y muchas otras anomalías genéticas detectadas en la LMCA sin Down con el desarrollo de la enfermedad requieren más investigaciones.
Presentación
No DS-AMKL se presenta en recién nacidos, lactantes y niños de todas las edades. Excepto por la ausencia de síndrome de Down, sin antecedentes de TMD y ocurrencias en niños que pueden tener más de 4 años de edad, las personas sin DS-AMKL presentan muchos de los síntomas, signos y hallazgos hematológicos que se observan en DS-AMKL . Sin embargo, no DS-AMKL es un trastorno más agresivo y de rápida progresión que DS-AMKL. No obstante, la presentación de no DS-AMKL también es similar a DS-AMKL en el sentido de que no suele ir acompañada de uno o más signos o síntomas extramedulares de la enfermedad, como agrandamiento del hígado, agrandamiento del bazo, leucemia cutánea y leucostasis.
Diagnóstico
El diagnóstico de no DS-AMKL se realiza en niños que no tienen síndrome de Down pero que presentan los mismos síntomas clínicos, signos, anomalías hematológicas y hallazgos de laboratorio especializados que se observan en DS-AMKL. Estos niños deben tener una o más de las aberraciones genéticas asociadas con la enfermedad, pero no las mutaciones inactivadoras de GATA1, copias adicionales de los genes del cromosoma 21 u otras anomalías genéticas asociadas con DS-AMKL. No-DS-AMKL tiene muchas características clínicas y de laboratorio similares y deben distinguirse de la panmielosis aguda con mielofibrosis , un trastorno caracterizado por fibrosis de la médula ósea, megacariocitos anormales, eritropoyesis macrocítica , defectos en la producción de neutrófilos, niveles sanguíneos reducidos de la mayoría de las células circulantes ( es decir, pancitopenia ) y niveles bajos de células blásticas circulantes. Los análisis de células blásticas circulantes y de la médula ósea en busca de características de AMKL (consulte la sección Diagnóstico de DS-AMKL) y aberraciones genéticas son útiles para distinguir las dos enfermedades.
Tratamiento
En una revisión de 153 pacientes tratados por no-DS-AMKL entre 1990 y 2014 con varios protocolos de quimioterapia intensiva que incluían citarabina, una antraciclina (p. Ej. , Daunorrubicina , doxorrubicina ) y en el 25% de los casos de trasplante de células madre humanas, la probabilidad de La tasa de supervivencia a 4 años , la probabilidad de supervivencia libre de eventos a 4 años y la probabilidad de tasa de recaída acumulada a 4 años fueron 56, 51 y 29%, respectivamente. Un régimen de tratamiento más reciente que es similar al usado para tratar DS-AMKL como se describió anteriormente (excepto que emplea la dosis alta de citarabina usada para tratar AML) da mejores resultados y se ha recomendado para no DS-AMKL. La respuesta a este régimen se acercó a la observada en pacientes sin SD-AMKL, es decir, su remisión completa y las tasas de supervivencia estimadas a 10 años fueron ambas del 76%. De manera similar a los regímenes de tratamiento de DS-AMKL, se debe considerar el trasplante de médula ósea de células madre alogénicas en lugar de autólogas en los casos sin DS-AMKL que han recaído después de su primera remisión completa inducida por quimioterapia. Otros estudios pueden indicar que este reciente régimen de quimioterapia contra el cáncer más el trasplante alogénico de médula ósea en los casos que recaen después de la primera remisión son el tratamiento preferido para pacientes sin DS-AMKL.
Pronóstico
En una revisión de 153 pacientes tratados por no-DS-AMKL entre 1990 y 2014 con varios protocolos de quimioterapia intensiva que incluían citarabina, una antraciclina (p. Ej. , Daunorrubicina , doxorrubicina ) y en el 25% de los casos de trasplante de células madre humanas, la probabilidad de La tasa de supervivencia a 4 años , la probabilidad de supervivencia libre de eventos a 4 años y la probabilidad de tasa de recaída acumulada a 4 años fueron 56, 51 y 29%, respectivamente. Los pacientes sin DS-AMKL que recibieron el régimen de tratamiento descrito anteriormente para DS-AMKL tuvieron un pronóstico mucho mejor que los pacientes tratados con regímenes de tratamiento previos: se estimó que su tasa de supervivencia general con este régimen era del 76%.
Adulto-AMKL
Fisiopatología
La LMCA del adulto puede resultar de la progresión de otras neoplasias mieloproliferativas (NMP), a saber, leucemia mielógena crónica , policitemia vera , trombocitosis esencial y mielofibrosis primaria . En una revisión de AMKL en adultos, el 25% de 49 casos se consideraron secundarios a una de estas NMP. Se desconoce el mecanismo detrás de estos casos de LMCA secundaria, aunque a menudo se observa una inversión en el cromosoma 3 en las posiciones q21 y q26, es decir, inv (3) (q21q26), en estos casos secundarios de LMCA del adulto.
Los casos raros de AMKL en adultos también tienen tumores de células germinales mediastínicos . Estos tumores son neoplasias de las células germinales , es decir, células primitivas que dan lugar a los espermatozoides y los óvulos . En la LMCA del adulto, los tumores mediastínicos de células germinales que se asocian con la LMCA del adulto no son seminomas (es decir, no se originan en la línea de células espermáticas) y ocurren antes o concomitantemente con pero no después de que se hace el diagnóstico de la LMCA. Las tres aberraciones genéticas más comunes en las células de la médula ósea de estos individuos (que representan ~ 65% de todos los casos) fueron inversiones en el brazo p del cromosoma 12, trisomía 8 y un cromosoma X adicional. En varios de estos casos, las aberraciones genéticas en las células precursoras de plaquetas malignas fueron similares a las de las células germinales malignas del mediastino. Estos resultados y los de otros análisis sugieren que las dos malignidades derivan de un clon de células fundador común (es decir, un conjunto de células genéticamente idénticas).
En general, las aberraciones genéticas más comunes que ocurren en la LMCA del adulto son la inversión inv ((3) (q21q26), translocación entre el brazo q del cromosoma 9 en la posición 34 y el brazo q del cromosoma 22 en la posición 11, es decir ( t (9:22) (q34: q11), y varias aberraciones en el cromosoma 5 o el cromosoma 7. Las aberraciones en los dos últimos cromosomas también se observan comúnmente en una LMA que se asocia con cambios relacionados con la mielodroplástica (es decir, predominio de células sanguíneas inmaduras en la médula ósea) El mecanismo subyacente causante de malignidad, si lo hay, detrás de estas aberraciones genéticas requiere más estudio.
Presentación
La leucemia mieloide aguda adulta puede ocurrir en individuos que tienen un diagnóstico previo y / o presentan leucemia mielógena crónica, policitemia vera, trombocitosis esencial, mielofibrosis primaria o tumor de células germinales mediastínicas. La LMCA asociada con los tumores de células germinativas del mediastino se presenta típicamente en adultos más jóvenes, es decir, de 13 a 36 años (edad promedio de 24). Los casos que ocurren en niños de ≤18 años, que representan ~ 20% de todos los casos, podrían considerarse en la categoría de no DS-AMKL. Los casos de la enfermedad no asociados con tumores de células germinativas mediastínicos ocurren en adultos que, como grupo, tienen una mediana de edad mayor que se centra en los 50 a 70 años. El trastorno es mucho más fulminante que no DS-AMKL y DS-AMKL y generalmente se presenta con síntomas hematológicos más graves (p. Ej., Relacionados con la anemia) y una incidencia mucho mayor de manifestaciones extramedulares (p. Ej. Agrandamiento de órganos, leucemia cutánea) que la observada en el otras dos formas de AMKL.
Diagnóstico
La leucemia mieloide aguda adulta se presenta comúnmente en adultos de entre 60 y 70 años, pero se puede observar en adolescentes de hasta 13 años. Se puede sospechar su diagnóstico en casos que tienen antecedentes de MPN o antecedentes o hallazgos actuales que indiquen la presencia de blast mediastínico. tumor celular. En todos los casos, el diagnóstico de AMKL en adultos se basa en las mismas determinaciones utilizadas para diagnosticar DS-AMKL, por ejemplo, aumento de células blásticas en sangre y / o médula ósea, evidencia inmunoquímica de que estas células blásticas portan marcadores específicos de la línea plaquetaria y la aparición de la aberraciones genéticas en estas células blásticas que se han asociado con la enfermedad.
Tratamiento
Adult-AMKL ha seguido respondiendo mal a los regímenes de tratamiento utilizados en DS-AMKL y no DS-AMKL. Estos tratamientos han dado tasas de remisión completa del 43-50%.
Pronóstico
El pronóstico de AMKL en adultos en pacientes tratados por la enfermedad es muy inferior al de otras formas de AMKL. Su tiempo medio de supervivencia general es de solo 18 a 41 semanas con tasas de supervivencia a 5 años de solo 10-11 por ciento. Las mejoras importantes en estas estadísticas probablemente requerirán nuevos enfoques dirigidos a los mecanismos subyacentes que impulsan la enfermedad.
Ver también
Referencias
enlaces externos
| Clasificación |
|---|
- Histología en la Universidad de Virginia
- Imágenes en la Universidad de Nagoya
- https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/524/acute-megakaryoblastic-leukemia (Centro de Información de Enfermedades Raras y Genéticas del NIH)