Enfermedad mieloproliferativa transitoria - Transient myeloproliferative disease
| Enfermedad mieloproliferativa transitoria | |
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| Otros nombres | Mielopoyesis anormal transitoria (TAM), leucemia transitoria, leucemia mieloide del síndrome de Down |
La enfermedad mieloproliferativa transitoria ( TMD ) se presenta en un porcentaje significativo de personas que nacen con el trastorno genético congénito , síndrome de Down . Puede ocurrir en personas a las que no se les diagnostica el síndrome, pero que tienen algunas células hematológicas que contienen anomalías genéticas similares a las que se encuentran en el síndrome de Down. El TMT por lo general se desarrolla en el útero , se diagnostica en el período prenatal o dentro de los 3 meses posteriores al nacimiento y, posteriormente, se resuelve rápida y espontáneamente. Sin embargo, durante el período prenatal a posnatal, la enfermedad puede causar daño irreparable a varios órganos y en aproximadamente 20% de los individuos la muerte. Además, ~ 10% de los individuos diagnosticados con TMD desarrollan leucemia megacarioblástica aguda en algún momento durante los 5 años posteriores a su resolución. TMD es una condición precancerosa potencialmente mortal en fetos y bebés en sus primeros meses de vida.
La enfermedad mieloproliferativa transitoria implica la proliferación excesiva de megacarioblastos no malignos . Los megacarioblastos son células precursoras hematológicas que maduran a megacariocitos . Los megacariocitos liberan plaquetas en el torrente sanguíneo . Las plaquetas son fundamentales para la coagulación normal de la sangre . Como consecuencia de esta mutación, los megacarioblastos no maduran adecuadamente, se acumulan en múltiples órganos, pueden dañar estos órganos y pueden volverse cancerosos . La enfermedad también provoca una reducción en la maduración de los eritroblastos a glóbulos rojos circulantes y, en consecuencia, anemia leve .
La mayoría de las personas con TMD tienen evidencia clínica de daño en varios órganos, particularmente el hígado, debido a la infiltración de megacarioblastos, la acumulación de líquido en varios compartimentos de tejido, una tendencia al sangrado debido a los bajos niveles de plaquetas circulantes (es decir, trombocitopenia ), anemia debido a la reducción producción de glóbulos rojos y / u otros signos o síntomas del trastorno. Sin embargo, algunos individuos con enfermedad mieloproliferativa transitoria tienen presumiblemente un pequeño clon de megacarioblastos de proliferación rápida con mutaciones inactivadoras de GATA1 pero sin otros signos o síntomas de la enfermedad. Esta forma de TMD se denomina mielopoyesis anormal transitoria silenciosa (es decir, TAM silenciosa). La TAM silenciosa tiene importancia clínica porque, como la TAM sintomática, puede progresar a una leucemia megacarioblástica aguda. Esta progresión ocurre en ~ 10% de los casos de TMD en algún momento durante los 4-5 posteriores al nacimiento y se debe a la adquisición por los clones de megacarioblastos de rápida proliferación de mutaciones oncogénicas en otros genes.
Los regímenes quimioterapéuticos se utilizan para tratar a las personas con TMD, pero solo a aquellas que tienen complicaciones de la enfermedad que amenazan la vida. No se sabe si estos regímenes tienen un impacto en el desarrollo de la leucemia megacarioblástica aguda. Actualmente, se recomienda que las personas con TMD sean monitoreadas médicamente para detectar signos, síntomas o evidencia de laboratorio de su progresión a esta enfermedad maligna con la idea de que su tratamiento temprano puede ser de beneficio clínico.
Signos y síntomas
Antes del nacimiento
Se desarrolla una enfermedad mieloproliferativa transitoria que puede ser motivo de preocupación en los fetos. Las características de una revisión de 39 casos fetales notificados incluyen: producción reducida de plaquetas a menudo acompañada de niveles significativamente reducidos de plaquetas circulantes; reducción de la producción de glóbulos rojos a veces acompañada de anemia leve; aumento de los niveles de megacarioblastos circulantes y glóbulos blancos ; hígado y disfunción hepática muy agrandados debido a una acumulación excesiva de células precursoras de plaquetas; agrandamiento del bazo que se presume se debe principalmente a la hipertensión portal que acompaña a la enfermedad hepática con hematopoyesis extramedular que posiblemente contribuya al agrandamiento; acumulación de líquido excesivo en compartimentos corporales como los espacios pericárdico , pleural y abdominal ; hidropesía fetal , es decir, acumulación de líquido excesivo en dos o más compartimentos corporales; cardiomegalia y otras anomalías cardíacas resultantes de defectos del tabique auricular , pequeños defectos del tabique ventricular y / o, posiblemente, acumulación de megacariocitos y fibrosis cardíaca secundaria. La hidropesía fetal , cuando se acompaña de disfunción hepática, es una combinación de pronóstico particularmente desfavorable en el TMD.
Después del nacimiento
Enfermedad sintomática
Las características clínicas en una revisión de 3 estudios que informaron sobre un total de 329 casos de TTM sintomático incluyen: nacimiento prematuro (33-47%); hígado agrandado (55-62%); evidencia de disfunción hepática (13-63%); bazo agrandado (36-44%); enfermedad cardíaca (47-71%); anomalías gastrointestinales (1-25%); y acumulación de líquido en pulmón, corazón y / o abdomen (16-21%). En otros estudios; El 5% de los casos se asociaron a una erupción vesiculopapular ; Entre el 3% y el 6% de los casos se asociaron con insuficiencia renal o presuntamente debido principalmente a complicaciones de disfunción cardíaca y / o hepática; casos raros de disfunción pulmonar debido principalmente a su compresión por un hígado agrandado masivamente y / o acumulaciones de líquido en el espacio pleural; y casos raros de infiltración megacarioblástica asintomática y fibrosis secundaria en el páncreas. Otros informes encuentran niveles disminuidos de plaquetas circulantes en el 50% de los casos, coagulación sanguínea anormal en el 10-25% de los casos, anemia en el 5-10% y niveles elevados de glóbulos blancos circulantes en el 50% de los casos. La incidencia de todas estas características, excepto los niveles bajos de plaquetas en sangre, es apreciablemente más alta en TMD que en individuos con síndrome de Down que carecen de mutaciones inactivadoras de GATA1 . También hay casos poco comunes de mortinatos y muerte infantil dentro de las 24 horas posteriores al parto.
Enfermedad silenciosa
El TAM silencioso carece de casi todas las características clínicas del TMD, es decir, los recién nacidos con esta enfermedad no presentan signos o síntomas que difieran de los que se encuentran en los individuos con síndrome de Down que carecen de mutaciones inactivadoras de GATA1 . No obstante, la TAM silenciosa conlleva el tratamiento de progresar a LMCA con una incidencia similar a la que ocurre en la TAM.
Genética
Síndrome de Down
El síndrome de Down se debe a la presencia de un cromosoma 21 adicional (es decir, trisomía 21 ) debido a una falla en el apareamiento cromosómico normal o al desapareamiento prematuro durante la división celular de la meiosis en óvulos o espermatozoides. En estos casos, prácticamente todas las células de los individuos con síndrome de Down tienen un cromosoma 21 adicional. Sin embargo, existen otros cambios genéticos que pueden causar el síndrome de Down o hacer que un individuo sin síndrome de Down sea susceptible a la enfermedad del síndrome. Estos cambios genéticos incluyen: a) mosaicismo genético en el que algunas células del cuerpo llevan un complemento cromosómico normal mientras que otras llevan un cromosoma 21 adicional; a) una parte del cromosoma 21 se encuentra en otro cromosoma debido a una translocación robertsoniana ; b) trisomía 21 parcial en la que solo se duplica parte del cromosoma 21; c) un isocromosoma en el que el cromosoma 21 contiene dos brazos largos pero no cortos; y d) los principales genes en el cromosoma 21 se duplican en este o en otros cromosomas. Estos cambios genéticos ocurren en casos raros de individuos que no tienen síndrome de Down pero que, no obstante, desarrollan una enfermedad mieloproliferativa transitoria debido a la presencia de copias adicionales de genes clave que normalmente se encuentran en los genes del cromosoma 21 causados por mosaico, translocación robertsoniana, trisomía 21 parcial, isocromosoma formación o duplicación.
El síndrome de Down en sí mismo (es decir, en ausencia de mutaciones del gen GATA1 ) es una causa de numerosas anomalías hematológicas que son similares a las observadas en el TMD. Estas anomalías relacionadas con el síndrome de Down incluyen un mayor número de precursores de células madre de plaquetas y glóbulos rojos, maduración deficiente de estos precursores de plaquetas y glóbulos rojos, trombocitopenia, sangrado anormal, anemia, leucocitosis y daño hepático grave. Dado que el TMD está restringido a personas con síndrome de Down o que tienen un exceso de genes clave del cromosoma 21, se sugiere que ciertos genes del cromosoma 21 que están por triplicado y causan estos trastornos hematológicos en el síndrome de Down son esenciales para el desarrollo de mutaciones inactivadoras de GATA1 y por lo tanto TMD. Estos genes incluyen ERG , un oncogén potencialmente cancerígeno que codifica un factor de transcripción; DYRK1A , que codifica un tipo de enzima proteína quinasa involucrada en promover la proliferación celular; y RUNX1 , que codifica un factor de transcripción que regula la maduración de las células madre hematológicas y, cuando mutan, participa en el desarrollo de diversas neoplasias mieloides.
Enfermedad mieloproliferativa transitoria
El gen GATA1 humano se encuentra en el brazo corto (es decir, "p") del cromosoma X en la posición 11.23. Tiene 7,74 kilobases de longitud, consta de 6 exones y codifica una proteína de longitud completa, GATA1, de 414 aminoácidos ( masa atómica = 50 kilodaltons) y una proteína más corta, GATA1-S (también denominada GATA1s). GATA1-S carece de los primeros 83 aminoácidos de GATA1 y consta de 331 aminoácidos (masa atómica = 40 kilodaltons). GATA1 y GATA1-S son factores de transcripción , es decir, proteínas nucleares que regulan la expresión de genes. Los genes a los que se dirigen estos dos factores de transcripción ayudan a controlar la maduración de megacarioblastos y promegacariocitos a megacariocitos que forman plaquetas y la maduración de eritroblastos a glóbulos rojos. GATA1-S es menos activo que GATA1 en el control de la mayoría de estos genes, incluidos los que estimulan la maduración de megacarioblastos, pero parece más eficaz que GATA1 para estimular la proliferación de megacarioblastos. Fuera del síndrome de Down (o una triplicación en genes clave del cromosoma 21), las mutaciones inactivadoras de GATA1 causan o contribuyen a varios trastornos anémicos y hemorrágicos no malignos ligados al cromosoma X que se deben a fallas en la maduración de las células precursoras de plaquetas y sangre roja. células.
Las mutaciones GATA1 en el síndrome de Down causan TMD. Ocurren en el exón 2 o 3 del gen y son mutaciones truncadas que dan como resultado la formación exclusiva del gen de GATA1-S, es decir, el gen no produce GATA1. Aproximadamente el 20% de las personas con síndrome de Down tienen una mutación truncada, aunque algunos pueden tener hasta 5 mutaciones truncadas diferentes y, por lo tanto, tienen 5 clones mutantes GATA1 diferentes . Estas mutaciones ocurren en el útero y pueden detectarse en fetos de 21 semanas de edad gestacional . En ausencia de GATA1, el factor de transcripción GATA1-S aumenta la proliferación pero no la maduración de los megacarioblastos y es insuficiente para apoyar la maduración normal de los precursores de glóbulos rojos. En consecuencia, los fetos y, durante sus primeros meses de vida, los bebés con estas mutaciones exhiben acumulaciones extensas de megacarioblastos inmaduros en los órganos formadores de sangre fetal (particularmente el hígado y la médula ósea) y disminuciones en el recuento de plaquetas circulantes; también pueden presentar reducciones modestas en los glóbulos rojos circulantes; y pueden presentar lesiones graves en varios órganos. En aproximadamente 80% de los individuos, los cambios hematológicos se resuelven por completo en aproximadamente 3 meses, aunque las lesiones de órganos, en particular las del hígado, pueden tardar meses o incluso años en resolverse por completo. Durante este período de resolución, las mutaciones de GATA1 se vuelven indetectables. Sin embargo, las mutaciones originales se detectan nuevamente en las células de leucemia megacarioblástica aguda, lo que indica que las mutaciones GATA1 que causan TMD disminuyen a niveles indetectables a medida que TMD se resuelve pero, al menos en los casos que progresan a AMKL, persisten en un pequeño clon de megacarioblastos que evolucionan a la células malignas de AMKL. En la mayoría de los casos, esta evolución ocurre en uno a cinco años, pero en cerca de 20% de los casos la enfermedad intrauterina o posnatal es grave, prolongada y / o fatal o progresa a AMKL sin mostrar una fase de resolución.
El gen GATA1 también regula la maduración de eosinófilos y células dendríticas . Su impacto sobre el tipo de célula anterior puede ser la base del aumento de eosinófilos sanguíneos circulantes en TMD.
Leucemia megacarioblástica aguda
El TMD puede ser seguido en semanas a ~ 5 años por un subtipo de leucemia mieloide , leucemia megacarioblástica aguda. AMKL es extremadamente raro en adultos. La enfermedad infantil se clasifica en dos subgrupos principales según su aparición en personas con o sin síndrome de Down . La enfermedad en el síndrome de Down ocurre en ~ 10% de las personas que previamente tenían TMD. Durante el intervalo entre TMD y la aparición de AMKL, los individuos acumulan múltiples mutaciones somáticas en células que portan una mutación inactivante de GATA1 más trisomía 21 (o la presencia de genes extra del cromosoma 21 involucrados en el desarrollo de TMD). Se cree que estas mutaciones son el resultado de la proliferación descontrolada de células blásticas causada por la mutación GATAT1 en presencia de trisomía 21 (o la presencia de genes adicionales del cromosoma 21 involucrados en el desarrollo de TMD) y son responsables de la progresión del trastorno transitorio. a AMKL. Las mutaciones se producen en uno o más genes incluyendo: TP53 , FLT3 , ERG , DYRK1A , chaf1b , HLCS , RUNX1 , MIR125B2 (que es el gen para microRNA MiR125B2 CTCF , STAG2 , RAD21 , SMC3 , SMC1A , NIPBL , SUZ12 , PRC2 , JAK1 , JAK2 , JAK3 , MPL , KRAS , NRAS y SH2B3 .
Fisiopatología
El desarrollo y la progresión de TMD son el resultado de colaboraciones entre varios genes: 1) durante el desarrollo fetal, un megacarioblasto inmaduro que tiene copias adicionales de genes clave ubicados en el cromosoma 21 (por ejemplo , ERG, DYKR1A y / o RUNX1 ) adquiere una mutación inactivante en GATA1 eso hace que haga solo GATA1-S; 2) esta (s) célula (s) crece en un grupo genéticamente idéntico, es decir, un clon, de megacarioblastos no malignos que proliferan excesivamente, no maduran normalmente y sobrepoblan los organismos formadores de sangre fetal, particularmente el hígado y la médula ósea, por lo tanto establecimiento de TMD; 3) la mayoría de las células de este clon todavía están programadas genéticamente para morir durante el período fetal posterior y postnatal temprano, resolviendo así el TMD; 4) algunas células en este clon mutante GATA1 escapan del programa de muerte aunque su número es demasiado bajo para ser detectado por métodos de grosella; 5) en ~ 10% de los casos de TMD, las células supervivientes del clon mutante GATA1 experimentan una evolución a cáncer , es decir, adquieren mutaciones en otros genes (ver sección anterior) lo que hace que al menos uno de ellos sea maligno, inmortal y proliferando rápidamente, fundando así un clon de megacarioblastos que tienen la mutación GATA1 original , genes extra del cromosoma 21 y una o más de las mutaciones génicas oncogénicas recién adquiridas ; y 6) las células de este clon maligno se infiltran, se acumulan y lesionan varios órganos y tejidos, estableciendo así LMCA. Estas etapas en el desarrollo y progresión de TMD pueden involucrar hasta 5 mutaciones del gen GATA1 diferentes en diferentes megacarioblastos y, por lo tanto, dan como resultado la evolución de hasta 5 clones mutantes de GATA1 diferentes , al menos uno de los cuales puede encontrar el clon maligno involucrado en AMKL .
La gravedad de la enfermedad mieloproliferativa transitoria parece depender del tamaño del clon mutante GATA1 . Es probable, por ejemplo, que la falta de características clínicas en TAM silencioso sea un reflejo del pequeño tamaño de su clon mutante GATA1 .
El hígado de los individuos con TMD acumula cantidades anormalmente altas de plaquetas y, en menor medida, de precursores de glóbulos rojos. Se sugiere que el hígado puede ser el sitio principal para la proliferación excesiva de los clones mutantes GATA1 de las células precursoras de plaquetas, principalmente megacarioblastos y la acumulación de estas células precursoras junto con las células precursoras de glóbulos rojos parece ser una causa importante. del agrandamiento y disfunción del hígado que ocurren en TMD.
El TMD se asocia con fibrosis (es decir, reemplazo de tejido normal por tejido fibroso) en el hígado. Esta fibrosis puede ser grave e incluso potencialmente mortal. Basado principalmente en estudios en ratones y células humanas aisladas, se cree que esta mielofibrosis es el resultado de la acumulación excesiva de células precursoras de plaquetas mutantes portadoras de GATA1 en estos órganos: las células precursoras producen y liberan cantidades anormalmente grandes de citocinas ( factor de crecimiento derivado de plaquetas ; factor de crecimiento transformante beta 1 ) que estimulan las células del estroma del tejido para que se conviertan en fibroblastos secretores de fibras .
Diagnóstico
Los fetos y los recién nacidos con síndrome de Down sin mutaciones inactivadoras de GATA1 tienen numerosas anomalías hematológicas, algunas de las cuales son similares a las de TMD, incluido un mayor número de blastos circulantes , un número reducido de plaquetas y glóbulos rojos circulantes y un mayor número de glóbulos blancos circulantes . También como TMD, estos individuos con síndrome de Down (sin mutación GATA1) exhiben hepatomegalia, pruebas de función hepática anormales e ictericia . Sin embargo, estas anomalías suelen ser más frecuentes y / o graves en los TMD. Además, el bazo agrandado, la acumulación de líquido en las cavidades corporales y la leucemia cutánea (es decir, una erupción debido a la infiltración de células precursoras de plaquetas en la piel) ocurren en ~ 30, 9 y 5%, respectivamente, de los casos de TMD, pero rara vez se observan en personas con síndrome de Down (sin mutación GATA1 ). La sangre de las personas con TMD puede contener células blásticas muy malformadas, plaquetas gigantes y fragmentos de megacariocitos que rara vez se observan en personas con síndrome de Down (sin mutación GATA1 ). El examen de la médula ósea revela aumentos de los blastocitos en prácticamente todos los casos de TMED, aumento de la fibrosis en un porcentaje pequeño pero significativo de casos, maduración defectuosa de los precursores plaquetarios en ~ 75% de los casos y maduración defectuosa de los precursores de los glóbulos rojos en el 25% de los casos. casos. Estas anomalías son generalmente más extremas que las observadas en el síndrome de Down (sin mutación GATA1 ). La constelación general de anomalías encontradas en TMD a menudo sugiere su diagnóstico.
En todas las personas sospechosas de tener la enfermedad sintomática o silenciosa, el diagnóstico de TMD requiere demostrar la presencia, en las células precursoras de plaquetas de la sangre, la médula ósea o el hígado, de mutaciones de GATA1 que se prevé que hagan que el gen produzca GATA1-S. pero no factores de transcripción GATAA1. Dado que estas mutaciones se limitan a un clon (s) de células precursoras de plaquetas que pueden representar solo una pequeña fracción de todas las células precursoras de plaquetas, se requieren métodos de secuenciación de ADN de alto rendimiento para detectar muchos casos de la enfermedad, particularmente en casos de TAM silenciosos que puede tener solo una pequeña cantidad de precursores plaquetarios con la mutación. El diagnóstico intrauterino de TMD fetal depende de una ecografía médica para detectar acumulaciones de líquido en las cavidades corporales, anomalías cardíacas (en particular, defectos del tabique auricular ), agrandamiento de órganos (particularmente del hígado, bazo o corazón), tamaño fetal y movimientos fetales. Se obtienen muestras de sangre del cordón umbilical fetal para determinar el recuento de células sanguíneas, medir las enzimas sanguíneas para evaluar la función hepática y la presencia en las células precursoras de las plaquetas circulantes de mutaciones GATA1 asociadas con el TMD.
Tratamiento
Dado que 80 a 90% de los recién nacidos con enfermedad mieloproliferativa transitoria se recuperan en aproximadamente 3 meses (el agrandamiento de los órganos hace que tarde más en resolverse), el tratamiento generalmente se limita a los casos con complicaciones potencialmente mortales. Estas complicaciones incluyen graves: a) hidropesía fetal ; b) aumentos en los glóbulos blancos circulantes (por ejemplo, elevaciones> 10 veces) que pueden conducir a un trastorno sanguíneo denominado síndrome de hiperviscosidad ; c) hemorragia debido a coagulación intravascular diseminada o, con menor frecuencia, niveles reducidos de plaquetas circulantes; d) disfunción hepática; o e) disfunción cardíaca. No se han publicado grandes estudios controlados sobre el tratamiento, pero varios estudios pequeños informan que la citarabina en dosis bajas , un fármaco quimioterápico , tiene efectos beneficiosos en estos casos. Sin embargo, se ha encontrado que la citarabina en dosis altas es altamente tóxica en bebés con TMD; se recomienda evitar estas dosis en TMD. El objetivo de la citarabina en dosis bajas en la DTM es reducir la carga pero no erradicar los precursores plaquetarios en los tejidos y / o los megacarioblastos circulantes o, en casos de leucocitosis extrema, los glóbulos blancos, particularmente porque ninguna de estas células es maligna. No hay datos suficientes para indicar el valor de la terapia en los casos prenatales. Se ha informado que la terapia fetal de apoyo que consiste en transfusiones repetidas ubútero de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas reduce la proporción de células blásticas circulantes, reduce la acumulación de líquido en las cavidades fetales y reduce el tamaño del hígado agrandado; La inducción del parto prematuro también se ha utilizado en lactantes con sufrimiento fetal. Sin embargo, se requieren más estudios para determinar la utilidad clínica de estas y otras intervenciones en el TTM prenatal. La Organización Cochrane calificó la calidad de la evidencia para estas intervenciones fetales como muy baja.
Los expertos sugieren que a las personas con TMD sintomático o silencioso se les realice un seguimiento médico para detectar signos y / o síntomas de progresión de la enfermedad a AMKL. Esto incluye exámenes físicos para medir el tamaño del hígado y el bazo, así como hemogramas completos para medir los niveles de plaquetas circulantes, eritrocitos, glóbulos blancos y células precursoras de plaquetas. Las recomendaciones para la frecuencia de estas mediciones varían de cada 3 a 12 meses. Un régimen farmacológico complejo que incluye citarabina en dosis altas ha mostrado buenos resultados en el tratamiento de la LMCA.
Pronóstico
La mortalidad general durante el primer año, según lo informado en tres estudios (todos los cuales incluyeron individuos tratados por su TMD), oscila entre el 15 y el 21% en TMD y entre el 4 y el 12% en el síndrome de Down (sin mutación GATA1 ). Prácticamente todas las muertes que ocurren en TMD ocurrieron dentro de los primeros 6 meses. Los factores de riesgo que aumentaron la mortalidad en TMD fueron prematurez, glóbulos blancos y / o glóbulos blancos circulantes extremadamente elevados, disfunción hepática, ascitis (es decir, líquido en la cavidad abdominal), sangrado excesivo y / o coagulación sanguínea y disfunción renal. Aproximadamente el 10% de todos los casos de TMD, incluidos aquellos con enfermedad silenciosa, progresarán a AMKL en algún momento durante los primeros 5 años después del nacimiento. La AMKL asociada con el síndrome de Down es una enfermedad mucho menos grave que la AMKL no asociada con el síndrome. La supervivencia libre de eventos y la supervivencia general (los estudios incluyen casos tratados con quimioterapia) durante los 5 años posteriores al diagnóstico en los niños con síndrome de Down y LMAK es de aproximadamente 80%; es del 43% y 49%, respectivamente, en niños con AMKL que no tienen síndrome de Down. La mediana de supervivencia en adultos con AMKL es de solo 10,4 meses.
Historia
La TMD fue descrita por primera vez y denominada leucemia congénita por Bernard y sus colegas en una publicación de 1951. Se definió como limitado a personas con síndrome de Down y en regresión espontánea en 1954, y posteriormente se informó que progresaba a leucemia en dos informes, el primero publicado en 1957 y el segundo publicado en 1964. Informes respectivos de D. Lewis en 1981 y Bennett et al en 1985 indicaron que las células blásticas implicadas en TMD y su secuela leucémica eran células precursoras de plaquetas. Los estudios de JD Crispino y sus colegas en 2002 y 2003 mostraron que las mutaciones de GATA1 estaban involucradas respectivamente en TMD y AMKL.