Transportador vesicular de monoaminas 1 - Vesicular monoamine transporter 1
El transportador de monoamina vesicular 1 (VMAT1), también conocido como transportador de amina granular de cromafina (CGAT) o el miembro 1 de la familia de transportadores de solutos 18 (SLC18A1) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen SLC18A1 . VMAT1 es una proteína de membrana integral , que está incrustada en vesículas sinápticas y sirve para transferir monoaminas , como norepinefrina , epinefrina , dopamina y serotonina , entre el citosol y las vesículas sinápticas. SLC18A1 es una isoforma del transportador de monoamina vesicular .
Descubrimiento
La idea de que debe haber proteínas de transporte específicas asociadas con la captación de monoaminas y acetilcolina en las vesículas se desarrolló debido al descubrimiento de inhibidores específicos que interferían con la neurotransmisión de monoaminas y también reducían las monoaminas en los tejidos neuroendocrinos . VMAT1 y VMAT2 se identificaron por primera vez en ratas tras la clonación de ADNc para proteínas que dieron a las células receptoras que no acumulaban amina la capacidad de secuestrar monoaminas. Posteriormente, se clonaron VMAT humanas usando bibliotecas de ADNc humano con los homólogos de rata como sondas, y se realizaron ensayos de absorción de amina de células heterólogas para verificar las propiedades de transporte.
Estructura
En todas las especies de mamíferos , se ha descubierto que los VMAT están bien conservados estructuralmente; Los VMAT1 tienen una identidad de secuencia general superior al 80%. Sin embargo, solo existe una identidad de secuencia del 60% entre el VMAT1 humano y el VMAT2.
VMAT1 es una glicoproteína ácida con un peso aparente de 40 kDa . Aunque la estructura cristalográfica aún no se ha resuelto por completo, se sabe que VMAT1 tiene doce dominios transmembrana (TMD), según el análisis de escala de hidrofobicidad Kyte-Doolittle , o diez TMD, basados en la alineación MAXHOM. La alineación de MAXHOM se determinó utilizando el programa "sistemas de redes neuronales alimentadas por perfiles de Heidelberg" (PHD). La principal diferencia entre estos dos modelos surge de la ubicación de los TMD II y IV en la luz de la vesícula o el citoplasma .
Localización
Tipos de celdas
Los VMAT se encuentran en una variedad de tipos de células en todo el cuerpo, sin embargo, VMAT1 se encuentra exclusivamente en células neuroendocrinas , en contraste con VMAT2, que también se encuentra en el SNP y el SNC . Específicamente, VMAT1 se encuentra en las células cromafines , células enterocromafines , y pequeñas células intensamente fluorescentes (FIS). Las células cromafines son responsables de liberar las catecolaminas (norepinefrina y epinefrina ) en la circulación sistémica . Las células enterocromafines son responsables de almacenar serotonina en el tracto gastrointestinal. Los SIF son interneuronas asociadas con el sistema nervioso simpático que son controladas por la dopamina.
Vesículas
VMAT1 se encuentra tanto en vesículas de núcleo denso grandes (LDCV) como en vesículas sinápticas pequeñas (SSV). Esto se descubrió mediante el estudio de las células de la médula suprarrenal de rata (células PC12). Los LDCV tienen un tamaño de 70-200 nm y existen en toda la neurona ( soma , dendritas , etc.). Los SSV son mucho más pequeños (generalmente alrededor de 40 nm) y típicamente existen como grupos en la hendidura presináptica.
Función
Transporte activo de monoaminas
Fuerza impulsora
El transporte activo de monoaminas desde el citosol en vesículas de almacenamiento opera contra una grande (> 10 5 gradiente de concentración). El transporte activo secundario es el tipo de transporte activo utilizado, lo que significa que VMAT1 es un antiportador . Este transporte se facilita a través del gradiente de protones generado por la proteína protón ATPasa . El transporte hacia el interior de la monoamina se acopla con la salida de dos protones por monoamina. Se cree que el primer protón causa un cambio en la conformación de VMAT1 , lo que empuja un sitio de unión de amina de alta afinidad , al que se adhiere la monoamina. El segundo protón provoca entonces un segundo cambio en la conformación que empuja a la monoamina hacia la vesícula y reduce en gran medida la afinidad del sitio de unión por las aminas. Una serie de pruebas sugiere que His 419, ubicado entre los TMD X y XI, juega un papel clave en el primero de estos cambios conformacionales, y que Asp 431, ubicado en TMD XI, lo hace de la misma manera durante el segundo cambio.
Inhibición
Se sabe que existen varios inhibidores de la recaptación de VMAT, como reserpina (RES), tetrabenazina (TBZ), dihidrotetrabenazina (DTBZOH) y ketanserina (KET). Se cree que RES exhibe inhibición competitiva , uniéndose al mismo sitio que el sustrato de monoamina, ya que los estudios han demostrado que puede desplazarse mediante la introducción de norepinefrina. Se cree que TBZ, DTBZOH y KET exhiben inhibición no competitiva , en lugar de unirse a sitios alostéricos y disminuir la actividad del VMAT en lugar de simplemente bloquear su sitio de unión al sustrato. Se ha descubierto que estos inhibidores son menos eficaces para inhibir VMAT1 que VMAT2, y los efectos inhibidores de las tetrabenazinas sobre VMAT1 son insignificantes.
Significación clínica
Cancer de pancreas
La expresión de VMAT1 en células endocrinas sanas se comparó con la expresión de VMAT1 en bebés con hipoglucemia hiperinsulinémica y adultos con tumores endocrinos pancreáticos. Mediante inmunohistoquímica (IHC) e hibridación in situ (ISH), encontraron que VMAT1 y VMAT2 se ubicaban en tipos de células mutuamente excluyentes, y que en los insulinomas la actividad de VMAT2 desaparecía, lo que sugiere que si solo la actividad de VMAT1 está presente en el sistema endocrino, este tipo de es probable que haya cáncer.
Sistema digestivo
VMAT1 también tiene efectos sobre la modulación de la gastrina de procesamiento en las células G . Estas células endocrinas intestinales procesan los precursores de amina y VMAT1 los empuja hacia las vesículas para su almacenamiento. La actividad de VMAT1 en estas células tiene un efecto aparentemente inhibidor sobre el procesamiento de gastrina. Esencialmente, esto significa que ciertos compuestos en el intestino pueden introducirse en estas células G y amplificar o inhibir la función de VMAT1, lo que afectará el procesamiento de la gastrina (conversión de G34 a G17).
Además, se sabe que VMAT1 desempeña un papel en la captación y secreción de serotonina en el intestino. Las células enterocromafines en los intestinos secretarán serotonina en respuesta a la activación de ciertos mecanosensores . La regulación de la serotonina en el intestino es de vital importancia, ya que modula el apetito y controla la contracción intestinal.
Protección contra la hipotermia
Se ha demostrado que la presencia de VMAT1 en las células las protege de los efectos dañinos del enfriamiento y recalentamiento asociados con la hipotermia . Se llevaron a cabo experimentos en células y tejidos aórticos y renales . Se encontró evidencia de que una acumulación de serotonina usando VMAT1 y TPH1 permitió la posterior liberación de serotonina cuando se expuso a temperaturas frías. Esto permite cistationina beta sintasa (CBS) generación mediada de H 2 S . La protección frente al daño causado por la hipotermia se debe a una reducción en la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), que pueden inducir apoptosis , debido a la presencia de H 2 S.
Desordenes mentales
VMAT1 (SLC18A1) se asigna a un locus compartido de trastorno bipolar (TLP) / esquizofrenia , que se encuentra en el cromosoma 8p 21. Se cree que la interrupción en el transporte de neurotransmisores monoamínicos debido a la variación en el gen VMAT1 puede ser relevante para la etiología de estos desordenes mentales. Un estudio analizó una población de ascendencia europea, examinando los genotipos de un grupo bipolar y un grupo de control. El estudio confirmó la expresión de VMAT1 en el cerebro a nivel de proteína y ARNm , y encontró una diferencia significativa entre los dos grupos, lo que sugiere que, al menos para las personas de ascendencia europea, la variación en el gen VMAT1 puede conferir susceptibilidad. Un segundo estudio examinó una población de japoneses, un grupo sano y el otro esquizofrénico. Este estudio dio como resultado hallazgos en su mayoría no concluyentes, pero algunas indicaciones de que la variación en el gen VMAT1 conferiría susceptibilidad a la esquizofrenia en las mujeres japonesas. Si bien estos estudios brindan una perspectiva prometedora sobre la causa de algunos de los trastornos mentales más prevalentes, está claro que se necesitarán investigaciones adicionales para obtener una comprensión completa.
Referencias
enlaces externos
- Vesicular + Monoamina + Transportador + 1 en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .