Tioguanina - Tioguanine
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| Datos clinicos | |
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| Nombres comerciales | Lanvis, Tabloide, otros |
| AHFS / Drugs.com | Nombres internacionales de medicamentos |
| MedlinePlus | a682099 |
| Vías de administración |
Oral |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | 30% (rango 14% a 46%) |
| Metabolismo | Intracelular |
| Vida media de eliminación | 80 minutos (intervalo de 25 a 240 minutos) |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.005.299 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 5 H 5 N 5 S |
| Masa molar | 167,19 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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  (¿qué es esto?) (verificar)
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La tioguanina , también conocida como tioguanina o 6-tioguanina ( 6-TG ) es un medicamento que se usa para tratar la leucemia mieloide aguda (LMA), la leucemia linfocítica aguda (LLA) y la leucemia mieloide crónica (LMC). No se recomienda el uso prolongado. Se administra por vía oral .
Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea , problemas hepáticos e inflamación de la boca . Se recomienda que las enzimas hepáticas se controlen semanalmente cuando se esté tomando el medicamento. Las personas con una deficiencia genética de tiopurina S-metiltransferasa tienen un mayor riesgo de sufrir efectos secundarios. Se recomienda evitar el embarazo cuando se toma el medicamento tanto para hombres como para mujeres. La tioguanina pertenece a la familia de medicamentos antimetabolitos . Es un análogo purínico de la guanina y actúa alterando el ADN y el ARN .
La tioguanina se desarrolló entre 1949 y 1951. Se encuentra en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud, los medicamentos más seguros y eficaces necesarios en un sistema de salud .
Usos médicos
- Leucemias agudas tanto en adultos como en niños
- Leucemia mielógena crónica
- Enfermedad inflamatoria intestinal , especialmente colitis ulcerosa
- Soriasis
Efectos secundarios
- Leucopenia y neutropenia.
- Trombocitopenia
- Anemia
- Anorexia
- Náuseas y vómitos
- Hepatotoxicidad : se manifiesta como:
Enfermedad venooclusiva hepática
La principal preocupación que ha inhibido el uso de tioguanina ha sido la enfermedad venooclusiva (EVO) y su precursora histológica, la hiperplasia nodular regenerativa (NRH). La incidencia de NRH con tioguanina se informó entre 33 y 76%. El riesgo de que se produzca una EVO es grave y, con frecuencia, irreversible, por lo que este efecto secundario ha sido una gran preocupación. Sin embargo, la evidencia reciente que utiliza un modelo animal para NRH / VOD inducida por tioguanina ha demostrado que, contrariamente a las suposiciones anteriores, NRH / VOD depende de la dosis y se ha demostrado el mecanismo para esto. Esto se ha confirmado en ensayos en humanos, donde la tioguanina ha demostrado ser segura pero eficaz para la enfermedad celíaca cuando se usa en dosis inferiores a las comúnmente prescritas. Esto ha llevado a un resurgimiento del interés en la tioguanina debido a su mayor eficacia y acción más rápida en comparación con otras tiopurinas e inmunosupresores como el micofenilato.
Contraindicaciones
- El embarazo
- Lactancia : La advertencia de seguridad contra la lactancia materna puede haber sido una evaluación conservadora, pero la evidencia de la investigación sugiere que las tiopurinas no ingresan a la leche materna.
Interacciones
Los cánceres que no responden al tratamiento con mercaptopurina no responden a la tioguanina. Por otro lado, algunos casos de EII que son resistentes a la mercaptopurina (o su profármaco azatioprina) pueden responder a la tioguanina.
Farmacogenética
La enzima tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) es responsable de la inactivación directa de la tioguanina a su base metiltioguanina; esta metilación evita que la tioguanina se convierta en metabolitos activos citotóxicos de nucleótidos de tioguanina (TGN). Ciertas variaciones genéticas dentro del gen TPMT pueden conducir a una actividad de la enzima TPMT disminuida o ausente, y los individuos que son homocigotos o heterocigotos para estos tipos de variaciones genéticas pueden tener niveles aumentados de metabolitos TGN y un mayor riesgo de supresión severa de la médula ósea ( mielosupresión ) cuando recibir tioguanina. En muchas etnias, los polimorfismos de TPMT que dan como resultado una actividad de TPMT disminuida o ausente ocurren con una frecuencia de aproximadamente el 5%, lo que significa que aproximadamente el 0,25% de los pacientes son homocigotos para estas variantes. Sin embargo, un ensayo de actividad de TPMT en glóbulos rojos o una prueba genética de TPMT puede identificar pacientes con actividad de TPMT reducida, lo que permite el ajuste de la dosis de tiopurina o la evitación del fármaco por completo. La etiqueta del medicamento aprobada por la FDA para la tioguanina señala que los pacientes con deficiencia de TPMT pueden ser propensos a desarrollar mielosupresión y que los laboratorios ofrecen pruebas para la deficiencia de TPMT. De hecho, la prueba de la actividad de TPMT es actualmente uno de los pocos ejemplos de farmacogenética que se traduce en atención clínica de rutina.
Metabolismo y farmacocinética.
Una sola dosis oral de tioguanina tiene un metabolismo, una absorción y una gran variabilidad interindividuales incompletos. La biodisponibilidad de la tioguanina tiene un promedio del 30% (rango 14-46%). La concentración máxima en plasma después de una sola dosis oral se alcanza después de 8 horas.
La tioguanina, como otras tiopurinas, es citotóxica para los glóbulos blancos; como resultado, es inmunosupresor en dosis más bajas y antileucémico / antineoplásico en dosis más altas. La tioguanina se incorpora a las células de la médula ósea humana, pero al igual que otras tiopurinas, no se sabe que atraviese la barrera hematoencefálica. La tioguanina no se puede demostrar en el líquido cefalorraquídeo , similar al compuesto 6-mercaptopurina estrechamente relacionado que tampoco puede penetrar en el cerebro.
La semivida plasmática de la tioguanina es corta debido a la rápida absorción en el hígado y las células sanguíneas y la conversión a 6-TGN. La vida media plasmática mediana de 80 minutos con un rango de 25 a 240 minutos. La tioguanina se excreta principalmente a través de los riñones en la orina, pero principalmente como metabolito, 2-amino-6-metiltiopurina. Sin embargo, los metabolitos de tio-nucleótidos intracelulares de la tioguanina (6-TGN) tienen vidas medias más largas y, por lo tanto, pueden medirse después de que la tioguanina se elimina del plasma.
La tioguanina se cataboliza (degrada) a través de dos vías. Una ruta es a través de la desaminación por la enzima guanina desaminasa a 6-tioxantina, que tiene una actividad antineoplásica mínima, luego por oxidación por la xantina oxidasa de la tioxantina a ácido tiurico . Esta vía metabólica no depende de la eficacia de la xantina oxidasa, por lo que el inhibidor de la xantina oxidasa, el fármaco alopurinol, no bloquea la degradación de la tioguanina, en contraste con su inhibición de la degradación de la tiopurina 6-mercaptopurina relacionada. La segunda vía es la metilación de la tioguanina a 2-amino-6-metiltiopurina, que es mínimamente eficaz como antineoplásico y significativamente menos tóxica que la tioguanina. Esta vía también es independiente de la actividad enzimática de la xantina oxidasa.
Mecanismo de acción
La 6-tioguanina es un tioanálogo de la guanina a base de purina de origen natural. La 6-tioguanina utiliza la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRTasa) para convertirse en 6-tioguanosina monofosfato (TGMP). Las altas concentraciones de TGMP pueden acumularse intracelularmente y obstaculizar la síntesis de nucleótidos de guanina a través de la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa ( IMP deshidrogenasa ), lo que conduce a mutaciones en el ADN.
El TGMP se convierte por fosforilación en difosfato de tioguanosina (TGDP) y trifosfato de tioguanosina (TGTP). Simultáneamente se forman análogos de desoxirribosilo, a través de la enzima ribonucleótido reductasa . El TGMP, TGDP y TGTP se denominan colectivamente nucleótidos de 6-tioguanina (6-TGN). Los 6-TGN son citotóxicos para las células por: (1) incorporación al ADN durante la fase de síntesis (fase S) de la célula; y (2) mediante la inhibición de la proteína de unión a GTP ( proteína G ) Rac1 , que regula la vía Rac / Vav.
Química
Es un polvo cristalino, inodoro, de color amarillo pálido.
Nombres
Tioguanina ( INN , BAN , AAN ) o tioguanina ( USAN ).
La tioguanina se administra por vía oral (en forma de tableta, 'Lanvis').
Referencias
Otras lecturas
- Dean L (2012). "Terapia con tioguanina y genotipo TPMT" . En Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resúmenes de genética médica . Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). PMID 28520351 . ID de estantería: NBK100663.
enlaces externos
- "Tioguanina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.