Sortilina 1 - Sortilin 1
La sortilina ( SORT1 ) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen SORT1 en el cromosoma 1 . Esta proteína es una glicoproteína de membrana de tipo I en la familia de receptores de clasificación de proteínas vacuolares de clasificación 10 (Vps10p). Si bien se expresa de manera ubicua en muchos tejidos, la sortilina es más abundante en el sistema nervioso central . A nivel celular, la sortilina actúa en el transporte de proteínas entre el aparato de Golgi , el endosoma , el lisosoma y la membrana plasmática , lo que lleva a su participación en múltiples procesos biológicos como el metabolismo de la glucosa y los lípidos , así como en el desarrollo neuronal y la muerte celular . Además, la función y el papel de la sortilina están surgiendo ahora en varias enfermedades humanas importantes como la aterosclerosis y la enfermedad de las arterias coronarias , la enfermedad de Alzheimer y el cáncer . El gen SORT1 también contiene uno de los 27 loci asociados con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias.
Estructura
Gene
El gen SORT1 reside en el cromosoma 1 en la banda 1p13.3 e incluye 23 exones . Este gen codifica 2 isoformas mediante empalme alternativo .
Proteína
Sortilin es un miembro de la familia de receptores de clasificación Vps10p. Los estudios de cristalización de la proteína revelan que, cuando se acompleja con el ligando neurotensina , el ectodominio Vps10 de sortilina forma una estructura de hélice beta de diez palas con un túnel interno que contiene múltiples sitios de unión al ligando . Para evitar ligando prematura de unión durante su síntesis , la proteína precursora de sortilin contiene un 44- amino ácido pro-péptido que sirve como una chaperona para el dominio Vps10p. Además, se han detectado dos bucles hidrófobos en este dominio y actúan para anclar la proteína en la membrana celular. También se ha demostrado que sortilina sufre un cambio conformacional y forma un dímero de proteína en condiciones ácidas similares a las que se encuentran en el endosoma , lo que indica un mecanismo doble para la liberación de ligando inducida por pH bajo y posiblemente señalización hacia el reciclaje del receptor.
Función
En los seres humanos, la sortilina se expresa en una amplia gama de tipos de células y tejidos como el cerebro , la médula espinal , la glándula suprarrenal , la tiroides , los linfocitos B , los adipocitos , el músculo esquelético y el corazón . Como receptor de clasificación en la superficie celular y en el retículo endoplásmico : aparato de Golgi dentro de la célula, la sortilina participa en el transporte de una amplia variedad de proteínas intracelulares entre la red trans-Golgi, el endosoma, el lisosoma y los gránulos secretores . como la membrana plasmática. Esta función molecular permite que la sortilina participe en varios procesos biológicos, incluido el transporte de GLUT4 a la membrana plasmática de la grasa y las células del músculo esquelético en respuesta a la insulina . También media la interacción entre proNGF y el complejo p75NTR : sortilina actuando como un correceptor para señalar la muerte celular. La regulación fina del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) por sortilina es necesaria para la supervivencia de las células neuronales y tumorales . Por otra parte, sortilin se ha implicado en el LDL - colesterol metabolismo, VLDL secreción y PCSK9 la secreción, y por lo tanto juega un papel en el desarrollo de ateroma lesiones . Otros procesos que involucran a la sortilina incluyen endocitosis , regulación negativa de la actividad de la lipoproteína lipasa , diferenciación de miotubos , osificación y regulación de la expresión génica .
Significación clínica
Dada su función para facilitar la degradación lisosómica o el reciclaje de ligandos en el metabolismo de los lípidos y el sistema neural, es probable que la sortilina desempeñe un papel importante en los mecanismos subyacentes y la fisiopatología de la aterogénesis y la enfermedad de las arterias coronarias, así como en los trastornos neurológicos . Por ejemplo, la sortilina se ha identificado como un receptor importante para el metabolismo de la apolipoproteína E (APOE) del cerebro , que está implicado en los mecanismos subyacentes de la enfermedad de Alzheimer. Recientemente también se ha informado de un papel significativo de la sortilina en el campo de la oncología , ya que se ha detectado en varias líneas celulares de cáncer . En particular, las células epiteliales cancerosas humanas exhibieron niveles aumentados de sortilina en comparación con los tejidos epiteliales normales. Además, parece que la sortilina participa en la progresión del cáncer de mama y contribuye a la adhesión e invasión de las células tumorales .
Marcador clínico
En 2007, el cromosoma 1p13.3 se identificó como un locus prometedor mediante un enfoque de todo el genoma en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias. Posteriormente, la evidencia acumulada sugiere que el gen SORT1 en el locus 1p13 es un factor de riesgo importante para la enfermedad de las arterias coronarias, que se atribuye a trastornos del metabolismo de los lípidos . Como se ha establecido el papel de la sortilina en el metabolismo de los lípidos y el desarrollo de la aterosclerosis, un estudio reciente informó además que una mayor liberación de sortilina soluble de las plaquetas, medida como sortilina circulante, puede estar asociada con la activación plaquetaria in vivo. Esta observación también indica que la sortilina tiene una aplicación potencial como biomarcador clínico para el diagnóstico y pronóstico. Además, un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples locus, basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen SORT1 , identificó individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria tanto incidentes como recurrentes, así como un beneficio clínico mejorado de la terapia con estatinas . El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorios adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22).
Interacciones
Se ha demostrado que sortilina interactúa con GGA1 y GGA2 .
Mapa de ruta interactivo
Sortilin participa en interacciones dentro de las vías de formación de vesículas de la red trans-Golgi y de señalización del BDNF .
Ver también
Referencias
Otras lecturas
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