Mercaptopurina - Mercaptopurine
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| Datos clinicos | |
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| Nombres comerciales | Purinethol, Purixan, otros |
| Otros nombres | 6-mercaptopurina (6-MP) |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a682653 |
| Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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| Vías de administración |
Oral |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | 5 al 37% |
| Metabolismo | xantina oxidasa |
| Vida media de eliminación | 60 a 120 min., Más tiempo para sus metabolitos activos |
| Excreción | riñón |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.000.035 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 5 H 4 N 4 S |
| Masa molar | 152,18 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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| (verificar) | |
La mercaptopurina ( 6-MP ), que se vende bajo la marca Purinethol entre otros, es un medicamento utilizado para el cáncer y las enfermedades autoinmunes . Específicamente, se usa para tratar la leucemia linfocítica aguda (LLA), la leucemia mieloide crónica (LMC), la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa . Para la leucemia linfocítica aguda, generalmente se usa con metotrexato . Se toma por vía oral.
Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea , toxicidad hepática , vómitos y pérdida del apetito. Otros efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo de cáncer y pancreatitis en el futuro . Aquellos con una deficiencia genética en tiopurina S-metiltransferasa tienen un mayor riesgo de sufrir efectos secundarios. El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. La mercaptopurina pertenece a la familia de medicamentos de las tiopurinas y los antimetabolitos .
La mercaptopurina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1953. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, los medicamentos más seguros y efectivos necesarios en un sistema de salud .
Usos médicos
Se usa para tratar la leucemia linfocítica aguda , la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa .
Efectos secundarios
Algunas de las reacciones adversas de tomar mercaptopurina pueden incluir diarrea, náuseas, vómitos, pérdida de apetito, fatiga, dolor de estómago / abdominal, debilidad, erupción cutánea , oscurecimiento de la piel y caída del cabello. Las reacciones adversas graves incluyen llagas en la boca, fiebre , dolor de garganta , moretones o sangrado fáciles, puntitos rojos en la piel, ojos o piel amarillentos, orina oscura y dolor o dificultad para orinar. Otros efectos secundarios más graves incluyen heces negras o alquitranadas ( melena ), heces con sangre y orina con sangre . El tratamiento se interrumpe hasta en un 30% de los pacientes debido a estos efectos, pero la monitorización terapéutica de los metabolitos biológicamente activos, es decir , los nucleótidos de tiopurina, puede ayudar a optimizar la eficacia y la seguridad. Clínicamente, la mayoría de los hospitales recurren a LC-MS (cromatografía líquida - espectrometría de masas) en intercambio, pero el enfoque recientemente desarrollado de cromatografía basada en carbono grafítico poroso unida con espectrometría de masas parece superior con respecto a la atención del paciente en este sentido.
Los síntomas de una reacción alérgica a la mercaptopurina incluyen sarpullido , picazón , hinchazón , mareos , dificultad para respirar e inflamación del páncreas .
En algunos casos, la mercaptopurina puede inhibir la producción de glóbulos , tanto glóbulos blancos como glóbulos rojos . Puede ser tóxico para la médula ósea . Los recuentos sanguíneos trimestrales son necesarios para las personas que toman mercaptopurina. Las personas deben dejar de tomar el medicamento al menos temporalmente mientras consideran un tratamiento alternativo si hay una caída anormalmente grande e inexplicable en el recuento de glóbulos blancos o cualquier otro recuento sanguíneo.
La toxicidad de la mercaptopurina se puede relacionar con polimorfismos genéticos en la tiopurina S -metiltransferasa (TPMT) , nudix hidrolasa 15 (NUDT15) e inosina trifosfato pirofosfatasa (ITPA). Las personas con variantes de alelos específicas requerirán ajustes de dosis, especialmente para aquellas con genotipos variantes homocigotos. En la práctica clínica deben tenerse en cuenta las grandes diferencias de TPMT y NUDT15 entre las etnias en términos de frecuencia de alelos variantes. Las personas caucásicas con una variante del alelo del gen ITPA experimentan tasas más altas de neuropenia febril que las personas de otros grupos étnicos, debido a las diferencias en las frecuencias alélicas entre las etnias.
Precauciones
La mercaptopurina puede reducir la capacidad del cuerpo para combatir las infecciones. Quienes lo tomen deben obtener el permiso de un médico para recibir inmunizaciones y vacunas . También se recomienda que, mientras esté tomando el medicamento, se eviten los que hayan recibido recientemente la vacuna oral contra la poliomielitis .
Anteriormente, este medicamento no se recomendaba durante el embarazo y las primeras pruebas indicaban que las mujeres embarazadas que tomaban el medicamento (o la azatioprina relacionada ) mostraban una incidencia siete veces mayor de anomalías fetales, así como un aumento de 20 veces en el aborto espontáneo. También hubo informes anecdóticos que relacionan la mercaptopurina con el aborto espontáneo, lo que llevó a que la FDA de EE. UU. Clasificara tanto a la AZA como a la mercaptopurina como medicamentos de categoría D. Sin embargo, Davis et al. 1999 encontró que la mercaptopurina, en comparación con el metotrexato , era ineficaz como abortivo como agente único ; todas las mujeres del grupo de mercaptopurina del estudio tenían actividad cardíaca fetal en el seguimiento (dos semanas después) y se les practicó un aborto por succión . Sin embargo, un estudio más reciente y más amplio realizado por el Cancer et Surrisque Associe aux Maladies inflamatoires intestinales En France (CESAME) indicó una tasa general de malformaciones congénitas no significativamente mayor que la población general en Francia. La Organización Europea de Crohn y Colitis (ECCO) concluyó en un documento de consenso en 2010 que si bien AZA y mercaptopurina tienen una calificación D de la FDA, una nueva investigación tanto en animales como en humanos indica que "las tiopurinas son seguras y bien toleradas durante el embarazo".
La mercaptopurina causa cambios en los cromosomas en animales y humanos, aunque un estudio de 1990 encontró que "si bien no se puede descartar el potencial carcinogénico de 6-MP, puede ser muy débil o marginal". Otro estudio en 1999 observó un mayor riesgo de desarrollar leucemia cuando se toman grandes dosis de 6-MP con otros fármacos citotóxicos .
Interacciones con la drogas
El alopurinol inhibe la xantina oxidasa , la enzima que descompone la mercaptopurina. Aquellos que toman alopurinol (que se usa a menudo para prevenir la gota) tienen riesgo de toxicidad por mercaptopurina. Se debe reducir la dosis o suspender el alopurinol. Varios estudios publicados han demostrado que el uso de alopurinol en combinación con dosis bajas de 6-MP ayuda a reducir los niveles de 6-MP, que son tóxicos para el tejido hepático, al tiempo que aumenta los niveles terapéuticos de 6-MP para algunas afecciones inflamatorias.
Mecanismos de accion
Información oficial del prospecto del purinethol:
- La mercaptopurina es un antineoplásico antimetabolito, por lo que interfiere con los procesos metabólicos normales dentro de las células, típicamente al combinarse con enzimas, para interrumpir la síntesis de ADN y ARN (fase S del ciclo celular específico) que conduce a la muerte de las células que proliferan rápidamente, especialmente las malignas. Específicamente, la mercaptopurina es un antimetabolito de purina o antagonista de purina, ya que inhibe la síntesis de ADN al inhibir la producción de nucleótidos que contienen purina, adenina y guanina, deteniendo así la síntesis de ADN. La mercaptopurina también actúa como inmunomodulador al inhibir varias vías en la biosíntesis de ácidos nucleicos que previenen la proliferación de células involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune.
- La mercaptopurina (6-MP) compite con los derivados de purina hipoxantina y guanina por la enzima HGPRT y se convierte en monofosfato de tioinosina (TIMP).
- TIMP inhibe varias reacciones químicas que involucran ácido inosínico (IMP), incluida la conversión de IMP en ácido xantílico (XMP) y la conversión de IMP en ácido adenílico (AMP) a través de adenilosuccinato (SAMP).
- Además, el 6-metiltioinosinato (MTIMP) se forma mediante la metilación de TIMP.
- Se ha informado que tanto TIMP como MTIMP inhiben la glutamina-5-fosforribosilpirofosfato amidotransferasa, la primera enzima exclusiva de la vía de novo para la síntesis de ribonucleótidos de purina. Los experimentos indican que la mercaptopurina radiomarcada se puede recuperar del ADN en forma de desoxitioguanosina.
- Parte de la mercaptopurina se convierte en derivados de nucleótidos de 6-tioguanina (6-TG) por las acciones secuenciales de la inosinato (IMP) deshidrogenasa y xantilato (XMP) aminasa, convirtiendo TIMP en ácido tioguanílico (TGMP).
- Los tumores animales resistentes a la mercaptopurina a menudo han perdido la capacidad de convertir la mercaptopurina en TIMP. Sin embargo, está claro que la resistencia a la mercaptopurina también se puede adquirir por otros medios, particularmente en las leucemias humanas.
- No se sabe exactamente cuál de uno o más de los efectos bioquímicos de la mercaptopurina y sus metabolitos son directa o predominantemente responsables de la muerte celular.
El ribonucleótido 6-MP inhibe la síntesis y el metabolismo de nucleótidos de purina al inhibir una enzima llamada fosforribosil pirofosfato amidotransferasa (PRPP amidotransferasa). Dado que esta enzima es el factor limitante de la velocidad de síntesis de purina, esto altera la síntesis y función del ARN y el ADN . La mercaptopurina interfiere con la interconversión de nucleótidos y la síntesis de glicoproteínas.
Farmacogenética
La enzima tiopurina S -metiltransferasa (TPMT) es responsable, en parte, de la inactivación de la 6-mercaptopurina. TPMT cataliza la metilación de 6-mercaptopurina en el metabolito inactivo 6-metilmercaptopurina; esta metilación evita que la mercaptopurina se convierta en metabolitos activos citotóxicos de nucleótidos de tioguanina (TGN). Ciertas variaciones genéticas dentro del gen TPMT pueden conducir a una actividad enzimática TPMT disminuida o ausente, y los individuos que son homocigotos o heterocigotos para estos tipos de variaciones genéticas pueden tener niveles aumentados de metabolitos TGN y un mayor riesgo de supresión severa de la médula ósea ( mielosupresión ) cuando recibir mercaptopurina. En muchas etnias, los polimorfismos de TPMT que dan como resultado una actividad de TPMT disminuida o ausente ocurren con una frecuencia de aproximadamente el 5%, lo que significa que aproximadamente el 0,25% de las personas son homocigotas para estas variantes. Sin embargo, un ensayo de la actividad de TPMT en glóbulos rojos o una prueba genética de TPMT puede identificar a las personas con una actividad de TPMT reducida, lo que permite ajustar la dosis de mercaptopurina o evitar el fármaco por completo. La etiqueta del medicamento aprobada por la FDA para la mercaptopurina recomienda realizar pruebas de actividad de TPMT para identificar a las personas en riesgo de mielotoxicidad . Las pruebas de actividad de TPMT son un ejemplo de cómo la farmacogenética se traduce en atención clínica de rutina.
Historia
6-MP fue descubierto por los científicos ganadores del Premio Nobel Gertrude B. Elion y George H. Hitchings en Burroughs Wellcome en Tuckahoe, Nueva York , y fue desarrollado clínicamente en colaboración con investigadores del Memorial Hospital (ahora Memorial Sloan Kettering Cancer Center en la ciudad de Nueva York ). La colaboración fue iniciada por Cornelius P. Rhoads, quien había dirigido programas de armas químicas para el ejército de los EE. UU. Y había estado involucrado en el trabajo que llevó al descubrimiento de que las mostazas de nitrógeno podrían usarse potencialmente como medicamentos contra el cáncer, y se había convertido en el director del Memorial en 1948.
Ver también
Referencias
Otras lecturas
- Dean L (2012). "Terapia con mercaptopurina y genotipo TPMT" . En Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resúmenes de genética médica . Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). PMID 28520348 . ID de estantería: NBK100660.
enlaces externos
- "Mercaptopurina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.