Alazocina - Alazocine
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| Datos clinicos | |
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| Otros nombres | SKF-10047; WIN-19631; N- alinormetazocina; NANM; YAYA; ANMC; 2'-Hidroxi-5,9-dimetil-2-alil-6,7-benzomorfano |
| Código ATC | |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| CHEMBL | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.162.264 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 17 H 23 N O |
| Masa molar | 257,377 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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  (¿qué es esto?) (verificar)
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La alazocina (nombre en clave de desarrollo SKF -10047 ), también conocida más comúnmente como N- alinormetazocina ( NANM ), es un analgésico opioide sintético de la familia de los benzomorfanos relacionado con la metazocina , que nunca se comercializó. Además de su actividad opioide, el fármaco es un agonista del receptor sigma y se ha utilizado ampliamente en la investigación científica en estudios de este receptor. La alazocina se describe como un potente analgésico, psicotomimético o alucinógeno , y como antagonista de la morfina o los opioides . Por otra parte, uno de sus enantiómeros fue el primer compuesto que se encontró que selectivamente etiquetar la σ 1 receptor , y condujo al descubrimiento y la caracterización del receptor.
Farmacología
Farmacodinámica
Alazocina muestra estereoselectividad en su farmacodinámica . El (-) - enantiómero es un ligando no selectivo y de alta afinidad de los receptores opioides μ , κ y δ (K i = 3,0, 4,7 y 15 nM en las membranas del cerebro de cobaya ) con muy baja afinidad para la sigma σ 1 receptor (K i = 1,800-4,657 nM en las membranas de conejillo de indias cerebro). Actúa como un agonista parcial de eficacia moderada del receptor de opioides κ (K i = 0,4 nM, EC 50 = 24 nM y E max = 66% para (±) -alazocina contra el receptor de ratón transfectado en células HEK293 ) y como un antagonista del receptor μ-opioide (K i = 1,15 nM para (±) -alazocine contra el receptor de ratón transfectadas en células HEK293). También es un agonista del receptor de δ-opioide con potencia mucho más baja (K i = no informó, IC 50 = 184 nM, y I max = 68% para (±) -alazocine contra el receptor de ratón transfectadas en células HEK293).
A la inversa, la (+) - estereoisómero tiene poca afinidad por los receptores opioides (K i para 1900 nM, 1600 nM, y 19.000 nM para la μ-, κ-, los receptores delta opioide en membranas de cerebro de conejillo de indias) y en su lugar es una selectiva y de alta afinidad agonista de la σ 1 receptor (K i = 48-66 nM en las membranas de conejillo de indias cerebro). Sin embargo, el enantiómero (+) también muestra una afinidad moderada por el sitio de dizocilpina (MK-801) o fenciclidina (PCP) del receptor NMDA (K i = 587 nM en membranas cerebrales de rata en relación con 45 nM para el receptor σ 1 ) y, por lo tanto, es un antagonista del receptor de NMDA no competitivo también a concentraciones más altas. Como tal, la (+) - alazocina es sólo modestamente selectiva como ligando del receptor σ 1 .
Ambos enantiómeros de alazocine tienen muy baja afinidad por el sigma sigma 2 receptor (K i = 13694 nM y 4581 nM para la (+) - y (-) - enantiómeros, respectivamente, en las membranas de cerebro de rata o de rata PC12 células). Como tal, debido a su alta afinidad por el receptor σ 1 , (+) - alazocina se puede utilizar para distinguir entre los dos subtipos de receptores sigma en la investigación científica, por ejemplo, en ensayos de unión de radioligandos .
En conjunto, la (-) - alazocina es un agonista parcial selectivo del receptor opioide κ, antagonista del receptor opioide μ y, en mucho menor grado, agonista del receptor opioide δ con muy baja afinidad por los receptores sigma. mientras que (+) - alazocina es un agonista selectivo del receptor sigma σ 1 y en menor grado (~ 10 veces) antagonista del receptor NMDA con baja afinidad por los receptores opioides y sigma σ 2 .
Historia
Alazocine fue uno de los primeros miembros de la familia benzomorfano de analgésicos opioides que se investigó. Se describió por primera vez en la literatura científica en 1961. Su desarrollo fue el resultado de la nalorfina (N-alilnormorfina), un potente antagonista analgésico y opioide con farmacología similar que se había introducido a mediados de la década de 1950. Se encontró que la alazocina produce fuertes efectos psicotomiméticos en humanos y no se desarrolló más para uso clínico. Posteriormente, se desarrollaron otros benzomorfanos, como la pentazocina (un N -dimetilalilbenzomorfano), la ciclazocina (un N- ciclopropilmetilbenzomorfano) y la fenazocina (un N -feniletilbenzomorfano), y algunos se han comercializado para su uso como analgésicos.
El receptor sigma σ 1 se nombró en 1976 y (+) - alazocina se describió como su ligando prototípico. Inicialmente se pensó que el receptor era un receptor opioide, y luego se confundió con el receptor NMDA durante un tiempo, pero finalmente se distinguió de ambos. Los efectos psicotomiméticos de la alazocina y los otros benzomorfanos inicialmente se atribuyeron incorrectamente al agonismo del receptor σ 1 ; investigaciones posteriores establecieron que los efectos son de hecho causados por el agonismo del receptor de opioides κ y / o antagonismo del receptor de NMDA. El receptor sigma σ 2 fue descubierto y nombrado en 1990, y fue identificado en parte debido a la afinidad dramáticamente reducida de la alazocina por el receptor en relación con el receptor σ 1 (en contraste con ligandos no selectivos como haloperidol , ditolilguanidina y (+ ) -3-PPP , que muestran afinidad similar por ambos subtipos).