Ticagrelor - Ticagrelor
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| Datos clinicos | |
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| Nombres comerciales | Brilinta, Brilique, otros |
| Otros nombres | AZD-6140 |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a611050 |
| Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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| Vías de administración |
Oral |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | 36% |
| Enlace proteico | > 99,7% |
| Metabolismo | Hígado ( CYP3A4 ) |
| Vida media de eliminación | 7 horas (ticagrelor), 8,5 horas ( metabolito activo AR-C124910XX) |
| Excreción | Conducto biliar |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.114.746 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 23 H 28 F 2 N 6 O 4 S |
| Masa molar | 522,57 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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  (¿qué es esto?) (verificar)
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El ticagrelor , vendido bajo la marca Brilinta entre otros, es un medicamento utilizado para la prevención de accidentes cerebrovasculares , ataques cardíacos y otros eventos en personas con síndrome coronario agudo , lo que significa problemas con el suministro de sangre en las arterias coronarias . Actúa como un inhibidor de la agregación plaquetaria al antagonizar el receptor P2Y 12 . La droga es producida por AstraZeneca .
Fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en diciembre de 2010 y en los Estados Unidos en julio de 2011.
Se está investigando un agente de reversión, el bentracimab , para su uso en hemorragias graves o potencialmente mortales .
Usos médicos
La indicación de la FDA para ticagrelor es la reducción de la tasa de muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular en personas con síndrome coronario agudo o antecedentes de infarto de miocardio.
Ticagrelor se utiliza para la prevención de eventos trombóticos (por ejemplo, accidente cerebrovascular o ataque cardíaco ) en diferentes categorías de pacientes. El fármaco se combina con ácido acetilsalicílico a menos que este último esté contraindicado. El ensayo PLATO concluyó la superioridad del ticagrelor en comparación con el clopidogrel en la reducción de la tasa de muerte por causas vasculares, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en pacientes que presentan síndromes coronarios agudos. Un análisis de subgrupos post-hoc del ensayo PLATO sugirió una reducción de la mortalidad total con ticagrelor en comparación con clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST. Sin embargo, este hallazgo solo debe considerarse exploratorio, ya que no fue un criterio de valoración principal del ensayo PLATO. Los estudios posteriores también han tenido poca potencia para evaluar los beneficios de mortalidad total con ticagrelor. Se necesitan más estudios para proporcionar resultados estadísticamente significativos para la mortalidad total con ticagrelor antes de que esto pueda aplicarse de manera convincente a la práctica clínica.
Según la guía de la ESC 2017, la terapia antiagregante plaquetaria dual (DAPT) con Ticagrelor en combinación con ácido acetilsalicílico (Aspirina) es el tratamiento preferido en pacientes con síndrome coronario agudo con o sin elevación del segmento ST, independientemente de la estrategia de tratamiento inicial, invasiva o no invasiva. invasivo ( nivel de evidencia IB ) sin embargo, si existe un plan para la intervención coronaria percutánea (ICP), la administración de trombólisis o la presencia de algunos otros factores del paciente (por ejemplo, alto riesgo de hemorragia), se recomiendan otros agentes antiplaquetarios. La actualización centrada en la guía ACC / AHA de 2016 sobre la duración de la terapia antiplaquetaria dual proporciona recomendaciones similares, aunque con un nivel de evidencia más bajo (IIaB). Además, la actualización centrada en la ESC de 2017 sobre la duración de la terapia antiplaquetaria dual permite a los médicos administrar ticagrelor a pacientes con enfermedad arterial coronaria estable que se someten a una intervención coronaria percutánea después de tener en cuenta el riesgo trombótico y hemorrágico.
En las personas con accidente cerebrovascular isquémico menor no cardioembólico o AIT de alto riesgo, la monoterapia con ticagrelor no alcanzó significación estadística para reducir la combinación de avivamiento, infarto de miocardio o muerte en comparación con la aspirina a pesar de la reducción numérica. Ticagrelor más aspirina fue superior a la aspirina sola en la reducción de la combinación de accidente cerebrovascular o muerte a los 30 días en el gran ensayo controlado aleatorio THALES; sin embargo, tiene un mayor riesgo de hemorragia grave. Aunque respalda el papel de la terapia antiplaquetaria dual a corto plazo después de un accidente cerebrovascular isquémico menor o un AIT de alto riesgo, actualmente no hay comparaciones directas publicadas de ticagrelor más aspirina versus el tratamiento estándar actual en esta cohorte de clopidogrel más aspirina. Se necesitan más estudios que aborden este tema (incluidos los resultados del ensayo CHANCE-2 actualmente en curso) para aclarar el papel del ticagrelor en la práctica clínica posterior al accidente cerebrovascular. En los ensayos de ticagrelor en monoterapia y ticagrelor más aspirina versus aspirina sola para el accidente cerebrovascular isquémico menor o AIT de alto riesgo, el subgrupo de pacientes con estenosis ipsolateral de arterias intracraneales o extracraneales tuvo un riesgo absoluto mayor de accidente cerebrovascular recurrente y una mayor magnitud de beneficio absoluto que el subgrupo sin estenosis ipsilateral. Sin embargo, estos análisis de subgrupos solo generaron hipótesis.
Un estudio que comparó ticagrelor y clopidogrel en participantes con síndrome coronario agudo (ensayo PLATO) mostró que los participantes tratados con ticagrelor tenían un riesgo menor de muerte relacionada con infecciones. El estudio Targeting Platelet-Leucocyte Aggregates in Pneumonia With Ticagrelor (XANTHIPPE) mostró una mejora en la función pulmonar en participantes hospitalizados por neumonía que usaban ticagrelor.
Contraindicaciones
Las contraindicaciones de ticagrelor son hemorragia activa, mayor riesgo de bradicardia, tratamiento concomitante de ticagrelor e inhibidores potentes del citocromo P-450 3A (CYP3A4) e insuficiencia hepática moderada o grave debido al riesgo de mayor exposición a ticagrelor.
Efectos adversos
Los efectos adversos frecuentes son un mayor riesgo de hemorragia (que puede ser grave) y dificultad para respirar (disnea). La disnea suele ser transitoria y de gravedad leve a moderada, con un riesgo mayor a < 1 mes, 1 a 6 meses y> 6 meses de seguimiento en comparación con clopidogrel. La interrupción de la terapia es rara, aunque algunos pacientes no persisten ni cambian de terapia. Sin embargo, se debe tranquilizar a los pacientes para que continúen el tratamiento, ya que el ticagrelor no afecta la eficacia y la seguridad con el síndrome coronario agudo (SCA). Además, no existen asociaciones entre la disnea y los cambios adversos en la función cardíaca y pulmonar en pacientes sin SCA basal, insuficiencia cardíaca o enfermedad pulmonar significativa.
Las pausas ventriculares ≥3 segundos pueden ocurrir en pacientes con SCA la primera semana de tratamiento, pero es probable que sean asintomáticas y transitorias en su mayoría, sin causar un aumento de los eventos adversos bradicárdicos clínicos. Se recomienda precaución al usar ticagrelor en pacientes con enfermedad avanzada del nódulo sinoauricular . Se han observado reacciones cutáneas alérgicas como erupción y picor en menos del 1% de los pacientes.
Interacciones
Los inhibidores de la enzima hepática CYP3A4, como el ketoconazol y posiblemente el jugo de toronja , aumentan los niveles plasmáticos de ticagrelor y, en consecuencia, pueden provocar hemorragias y otros efectos adversos. Ticagrelor es un inhibidor débil de CYP3A4 y se sabe que aumenta las concentraciones de medicamentos metabolizados por CYP3A4; sin embargo, es poco probable que esta interacción sea clínicamente significativa para atorvastatina y simvastatina a las dosis recomendadas. Los inductores de CYP3A4, por ejemplo, rifampicina y posiblemente la hierba de San Juan , pueden reducir la eficacia de ticagrelor. No hay evidencia de interacciones a través de CYP2C9 .
El fármaco también inhibe la glicoproteína P (P-gp), lo que aumenta los niveles plasmáticos de digoxina , ciclosporina y otros sustratos de la P-gp. Los niveles de ticagrelor y AR-C124910XX (el metabolito activo de ticagrelor formado por O-desetilación) no están significativamente influenciados por los inhibidores de la P-gp.
Se recomienda usar aspirina en dosis bajas (75 a 100 mg por día) con ticagrelor como terapia antiplaquetaria dual (DAPT). La combinación de ticagrelor con dosis de aspirina superiores a 100 mg por día puede ser menos eficaz.
Farmacología
Mecanismo de acción
Al igual que las tienopiridinas prasugrel , clopidogrel y ticlopidina , ticagrelor bloquea los receptores de difosfato de adenosina (ADP) del subtipo P2Y 12 . A diferencia de los otros fármacos antiplaquetarios, el ticagrelor tiene un sitio de unión diferente al ADP, lo que lo convierte en un antagonista alostérico y el bloqueo es reversible. Además, el fármaco no necesita activación hepática , lo que podría funcionar mejor en pacientes con variantes genéticas con respecto a la enzima CYP2C19 (aunque no se sabe con certeza si clopidogrel está significativamente influenciado por tales variantes).
Farmacocinética
El ticagrelor se absorbe rápidamente en el intestino, la biodisponibilidad es del 36% y alcanza su concentración máxima después de aproximadamente 1,5 horas. El principal metabolito, AR-C124910XX, se forma rápidamente a través de CYP3A4 por deshidroxietilación en la posición 5 del anillo de ciclopentano. Llega a su punto máximo después de aproximadamente 2,5 horas. Tanto ticagrelor como AR-C124910XX se unen a proteínas plasmáticas (> 99,7%) y ambos son farmacológicamente activos. Las concentraciones en plasma sanguíneo dependen linealmente de la dosis hasta 1260 mg (la dosis diaria siete veces mayor). El metabolito alcanza 30 a 40% de las concentraciones plasmáticas de ticagrelor. El fármaco y el metabolito se excretan principalmente a través de la bilis y las heces .
Las concentraciones plasmáticas de ticagrelor aumentan levemente (12 a 23%) en pacientes de edad avanzada, mujeres, pacientes de origen asiático y pacientes con insuficiencia hepática leve. Están disminuidos en pacientes que se autoidentifican como 'negros' y aquellos con insuficiencia renal grave. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes. En los japoneses , las concentraciones son un 40% más altas que en los caucásicos o un 20% después de la corrección del peso corporal. El fármaco no se ha probado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
De manera consistente con su modo de acción reversible, se sabe que el ticagrelor actúa más rápido y más corto que el clopidogrel. Esto significa que debe tomarse dos veces en lugar de una vez al día, lo cual es una desventaja con respecto al cumplimiento , pero sus efectos son reversibles más rápidamente, lo que puede ser útil antes de la cirugía o si ocurren efectos secundarios.
Química
El ticagrelor es un análogo de nucleósido : el anillo de ciclopentano es similar al azúcar ribosa , y el sistema de anillo aromático rico en nitrógeno se asemeja a la nucleobase purina , lo que le da a la molécula una similitud general con la adenosina . La sustancia tiene baja solubilidad y baja permeabilidad bajo el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica .
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Ticagrelor como análogo de nucleósido
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El nucleósido adenosina para comparación.
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Con clopidogrel
El ensayo PLATO encontró que ticagrelor tenía mejores tasas de mortalidad que clopidogrel (9,8% frente a 11,7%, p <0,001) en el tratamiento de pacientes con síndrome coronario agudo . Los pacientes que recibieron ticagrelor tenían menos probabilidades de morir por causas vasculares, ataque cardíaco o accidente cerebrovascular, pero tenían mayores posibilidades de hemorragia no letal (16,1% frente a 14,6%, p = 0,0084) y una mayor tasa de hemorragia mayor no relacionada con la arteria coronaria. injerto de derivación (4,5% frente a 3,8%, p = 0,03). Si bien el grupo de pacientes tratados con ticagrelor tuvo más casos de hemorragia intracraneal fatal, hubo significativamente menos casos de hemorragia no intracraneal fatal, lo que llevó a un efecto neutral general sobre la hemorragia fatal o potencialmente mortal en comparación con clopidogrel (p = 0,70). Las tasas de hemorragia mayor no fueron diferentes. La interrupción del fármaco del estudio debido a acontecimientos adversos se produjo con más frecuencia con ticagrelor que con clopidogrel (en el 7,4% de los pacientes frente al 6,0%, p <0,001).
El ensayo PLATO mostró una tendencia estadísticamente insignificante hacia peores resultados con ticagrelor frente a clopidogrel entre los pacientes estadounidenses del estudio, que comprendieron 1800 de un total de 18,624 pacientes. La razón de riesgo en realidad se invirtió para el criterio de valoración combinado cardiovascular (muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular): 12,6% para los pacientes que recibieron ticagrelor y 10,1% para los pacientes que recibieron clopidogrel (HR = 1,27). Algunos creen que los resultados podrían deberse a diferencias en las dosis de mantenimiento de la aspirina, que son más altas en los Estados Unidos. Otros afirman que los comités de adjudicación centrales encontraron 45 IM adicionales en el brazo de clopidogrel (comparador) pero ninguno en el brazo de ticagrelor, lo que mejoró los resultados de IM con ticagrelor. Sin esta adjudicación, los resultados primarios de eficacia de los ensayos no deberían ser significativos.
Además, existe cierto desacuerdo con respecto a la eficacia y seguridad del ticagrelor en pacientes asiáticos. Como se mencionó anteriormente, ticagrelor proporciona importantes beneficios trombóticos, pero al mismo tiempo aumenta el riesgo de hemorragia. Es especialmente de crucial importancia para las personas asiáticas, ya que se sabe que son propensas a sufrir hemorragias. La evidencia actual sobre la relación riesgo / beneficio de ticagrelor en esta población vulnerable es algo controvertida. Algunos metanálisis de ensayos controlados aleatorios (ECA) sugirieron que el ticagrelor se asoció con un aumento de eventos hemorrágicos graves, que no se acompañó de ventajas isquémicas en pacientes asiáticos. Sin embargo, estos metanálisis se basaron principalmente en los resultados de dos ECA con un tamaño de muestra relativamente pequeño y otras dificultades en el diseño, lo que impide a los investigadores generalizar sobre toda la población asiática. Por otro lado, un metaanálisis reciente de estudios observacionales implicaba que ticagrelor proporciona beneficios isquémicos (principalmente al reducir el riesgo de accidente cerebrovascular) sin un aumento significativo de la hemorragia mayor. Los entornos del "mundo real" dieron un fuerte apoyo a este estudio, sin embargo, la investigación adicional de alta calidad es de vital importancia para proporcionar recomendaciones definitivas para la práctica clínica.
Con prasugrel
En 2019 se publicaron los resultados del ensayo ISAR-REACT 5, comparando ticagrelor y prasugrel en pacientes con síndrome coronario agudo.
Investigar
Un ensayo in vitro y un estudio de modelo de ratón de 2019 publicado en JAMA Cardiology mostró actividad antibacteriana contra bacterias Gram positivas resistentes a los antibióticos, incluidos Staphylococcus Aureus resistente a la meticilina (MRSA) y Enterococcus resistente a la vancomicina (VRE). Es importante destacar que este estudio utilizó concentraciones de ticagrelor para la actividad bactericida que excedieron con creces las alcanzadas con las dosis estándar posteriores al síndrome coronario agudo (SCA). Un estudio de cohorte retrospectivo encontró que los pacientes tratados con dosis convencionales de ticagrelor para SCA se asociaron con una reducción del 64% en el riesgo de infección por grampositivos en el primer año de ticagrelor después de SCA en comparación con clopidogrel. Un estudio de cohorte observacional danés también encontró un riesgo menor a un año de bacteriemia por Staphylococcus aureus en pacientes tratados con ticagrelor en comparación con clopidogrel. Estos hallazgos están limitados por el diseño de su estudio, pero justifican más ensayos aleatorios en humanos para evaluar la viabilidad del ticagrelor como antibiótico .
Referencias
enlaces externos
- "Ticagrelor" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.