Prostaciclina - Prostacyclin
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Flolan, Veletri |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Vida media de eliminación | 42 segundos |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 20 H 32 O 5 |
Masa molar | 352,471 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
La prostaciclina (también llamada prostaglandina I2 o PGI 2 ) es un miembro de las prostaglandinas de la familia de moléculas lipídicas de los eicosanoides . Inhibe la activación plaquetaria y también es un vasodilatador eficaz.
Cuando se usa como fármaco, también se conoce como epoprostenol . Los términos a veces se usan indistintamente.
Función
La prostaciclina (PGI 2 ) previene principalmente la formación del tapón plaquetario involucrado en la hemostasia primaria (una parte de la formación de coágulos sanguíneos ). Lo hace inhibiendo la activación plaquetaria. También es un vasodilatador eficaz . Las interacciones de la prostaciclina contrastan con las del tromboxano (TXA 2 ), otro eicosanoide. Estos sugieren fuertemente un mecanismo de homeostasis cardiovascular entre estas dos hormonas en relación con el daño vascular .
Usos médicos
Se utiliza para tratar la hipertensión arterial pulmonar .
Degradación
La prostaciclina, que tiene una vida media de 42 segundos, se descompone en 6-ceto-PGF 1 , que es un vasodilatador mucho más débil.
Mecanismo
Efecto prostaciclina Mecanismo Respuesta celular
Funciones clásicasTono de la vasija ↑ cAMP, ↓ ET-1
↓ Ca 2+ , ↑ K +↓ Proliferación de SMC
↑ VasodilataciónAntiproliferativo ↑ cAMP
↑ PPARgamma↓ Crecimiento de fibroblastos
↑ ApoptosisAntitrombótico ↓ Tromboxano-A2
↓ PDGF↓ Agregación plaquetaria
↓ Adherencia plaquetaria a la pared del vaso
Funciones novedosasAntiinflamatorio ↓ IL-1, IL-6
↑ IL-10↓ Citocinas proinflamatorias
↑ Citocinas antiinflamatoriasAntimitogénico ↓ VEGF
↓ TGF-β↓ Angiogénesis
↑ remodelación de ECM
Como se mencionó anteriormente, la prostaciclina (PGI 2 ) es liberada por células endoteliales sanas y realiza su función a través de una cascada de señalización paracrina que involucra receptores acoplados a proteína G en plaquetas y células endoteliales cercanas. El receptor acoplado a proteína G de plaquetas (receptor de prostaciclina ) se activa cuando se une a PGI 2 . Esta activación, a su vez, indica a la adenilil ciclasa para que produzca AMPc . El AMPc continúa inhibiendo cualquier activación plaquetaria indebida (con el fin de promover la circulación) y también contrarresta cualquier aumento en los niveles de calcio citosólico que resultaría de la unión del tromboxano A2 (TXA 2 ) (que conduce a la activación plaquetaria y la coagulación posterior ). La PGI 2 también se une a los receptores de prostaciclina endoteliales y, de la misma manera, eleva los niveles de AMPc en el citosol. Este cAMP luego pasa a activar la proteína quinasa A (PKA). A continuación, la PKA continúa la cascada al promover la fosforilación de la cinasa de cadena ligera de miosina , que la inhibe y conduce a la relajación y vasodilatación del músculo liso . Cabe señalar que PGI 2 y TXA 2 funcionan como antagonistas fisiológicos.
Miembros
PROSTACICLINAS | |||
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Flolan (epoprostenol sódico) para inyección |
Infundido continuamente | 2 ng / kg / min para comenzar, aumentado en 2 ng / kg / min cada 15 minutos o más hasta que se logre el equilibrio adecuado de eficacia / tolerabilidad | Clase III Clase IV |
Veletri (epoprostenol) para inyección |
Infundido continuamente | 2 ng / kg / min para comenzar, aumentado en 2 ng / kg / min cada 15 minutos o más hasta que se logre el equilibrio adecuado de eficacia / tolerabilidad | Clase III Clase IV |
Remodulin SC§ ( treprostinil sódico) Inyección |
Infundido continuamente | 1,25 ng / kg / min para comenzar, aumentado hasta 1,25 ng / kg / min por semana durante 4 semanas, luego hasta 2,5 ng / kg / min por semana hasta
Se logra un equilibrio adecuado de eficacia / tolerabilidad. |
Clase II Clase III Clase IV |
Ventavis ( iloprost ) solución para inhalación |
Inhalado de 6 a 9 veces al día | 2,5 μg 6 a 9 veces al día para comenzar, aumentado a 5,0 μg 6 a 9 veces al día si se tolera bien | Clase III Clase IV |
Farmacología
Los análogos sintéticos de prostaciclina ( iloprost , cisaprost) se utilizan por vía intravenosa, subcutánea o por inhalación:
- como vasodilatador en el fenómeno de Raynaud grave o en la isquemia de una extremidad;
- en hipertensión pulmonar .
- en hipertensión pulmonar primaria (HPP)
La producción de prostaciclina es inhibida por la acción de los AINE sobre las enzimas ciclooxigenasa COX1 y COX2. Estos convierten el ácido araquidónico en prostaglandina H2 (PGH 2 ), el precursor inmediato de la prostaciclina. Dado que el tromboxano (un estimulador eicosanoide de la agregación plaquetaria) también se encuentra aguas abajo de las enzimas COX, se podría pensar que el efecto de los AINE actuaría para equilibrar. Sin embargo, las concentraciones de prostaciclina se recuperan mucho más rápido que los niveles de tromboxano, por lo que la administración de aspirina inicialmente tiene poco o ningún efecto, pero finalmente previene la agregación plaquetaria (el efecto de las prostaglandinas predomina a medida que se regeneran). Esto se explica al comprender las células que producen cada molécula, TXA 2 y PGI 2 . Dado que PGI 2 se produce principalmente en una célula endotelial nucleada, la inhibición de COX por AINE se puede superar con el tiempo mediante una mayor activación del gen COX y la producción posterior de más enzimas COX para catalizar la formación de PGI 2 . Por el contrario, el TXA 2 es liberado principalmente por plaquetas anucleadas, que no pueden responder a la inhibición de COX por AINE con transcripción adicional del gen COX porque carecen del material de ADN necesario para realizar dicha tarea. Esto permite que los NSAID den como resultado el predominio de PGI 2 que promueve la circulación y retarda la trombosis .
En pacientes con hipertensión pulmonar , el epoprostenol inhalado reduce la presión pulmonar y mejora el volumen sistólico del ventrículo derecho en pacientes sometidos a cirugía cardíaca. Una dosis de 60 μg es hemodinámicamente segura y su efecto se revierte por completo después de 25 minutos. No se ha encontrado evidencia de disfunción plaquetaria o aumento del sangrado quirúrgico después de la administración de epoprostenol inhalado. Se sabe que el fármaco provoca enrojecimiento, dolores de cabeza e hipotensión.
Síntesis
Biosíntesis
La prostaciclina se produce en las células endoteliales , que recubren las paredes de las arterias y venas, a partir de la prostaglandina H 2 (PGH 2 ) por la acción de la enzima prostaciclina sintasa . Aunque la prostaciclina se considera un mediador independiente, se denomina PGI 2 (prostaglandina I 2 ) en la nomenclatura de los eicosanoides y es un miembro de los prostanoides (junto con las prostaglandinas y el tromboxano ). La PGI2, derivada principalmente de la COX-2 en humanos, es el principal metabolito de araquidonato liberado del endotelio vascular. Este es un punto controvertido, algunos asignan a la COX 1 como la principal ciclooxigenasa productora de prostaciclina en las células endoteliales de los vasos sanguíneos.
La prostaglandina PGH 3 de la serie 3 también sigue la vía de la prostaciclina sintasa, produciendo otra prostaciclina, PGI 3 . El término no calificado 'prostaciclina' generalmente se refiere a PGI 2 . La PGI 2 se deriva del ácido araquidónico ω-6 . PGI 3 se deriva del ω-3 EPA .
Síntesis artificial
La prostaciclina se puede sintetizar a partir del éster metílico de prostaglandina F 2α . Después de su síntesis, el fármaco se reconstituye en solución salina y glicerina.
Historia
Durante la década de 1960, un equipo de investigación del Reino Unido, encabezado por el profesor John Vane , comenzó a explorar el papel de las prostaglandinas en la anafilaxia y las enfermedades respiratorias. Trabajando con un equipo del Royal College of Surgeons , Vane descubrió que la aspirina y otros medicamentos antiinflamatorios orales actúan inhibiendo la síntesis de prostaglandinas. Este hallazgo crítico abrió la puerta a una comprensión más amplia del papel de las prostaglandinas en el cuerpo.
Un equipo de The Wellcome Foundation dirigido por Salvador Moncada había identificado un mediador de lípidos que llamaron "PG-X", que inhibe la agregación plaquetaria. PG-X, más tarde conocida como prostaciclina, es 30 veces más potente que cualquier otro agente antiagregante conocido en ese momento.
En 1976, Vane y sus colegas investigadores Salvador Moncada , Ryszard Gryglewski y Stuart Bunting publicaron el primer artículo sobre prostaciclina en Nature . La colaboración produjo una molécula sintetizada, que se denominó epoprostenol. Pero, como ocurre con la prostaciclina nativa, la molécula de epoprostenol es inestable en solución y propensa a degradarse rápidamente. Esto presentó un desafío tanto para los experimentos in vitro como para las aplicaciones clínicas.
Para superar este desafío, el equipo de investigación que descubrió la prostaciclina continuó la investigación. El equipo de investigación sintetizó cerca de 1.000 análogos.
Ver también
Referencias
enlaces externos
- "Epoprostenol" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Epoprostenol sódico" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.