Inhibidor de la fosfodiesterasa-4 - Phosphodiesterase-4 inhibitor
Un inhibidor de la fosfodiesterasa-4 , comúnmente conocido como inhibidor de PDE4 , es un fármaco que se usa para bloquear la acción degradante de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) sobre el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Es un miembro de la familia más amplia de inhibidores de la PDE . La familia de enzimas PDE4 es la PDE más prevalente en las células inmunes . Son predominantemente responsables de hidrolizar el AMPc tanto en las células inmunitarias como en las células del sistema nervioso central.
Utilidad terapéutica
El inhibidor prototípico de PDE4 es rolipram . Se sabe que los inhibidores de PDE4 poseen efectos procognitivos (incluida la mejora de la memoria a largo plazo ), promotores de la vigilia, neuroprotectores y antiinflamatorios. En consecuencia, los inhibidores de la PDE4 se han investigado como tratamientos para un grupo diverso de enfermedades diferentes, incluidos los trastornos del sistema nervioso central como el trastorno depresivo mayor (depresión clínica), trastornos de ansiedad, esquizofrenia , enfermedad de Parkinson , enfermedad de Alzheimer , esclerosis múltiple , déficit de atención-hiperactividad. trastorno , enfermedad de Huntington , accidente cerebrovascular , autismo y afecciones inflamatorias como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma y artritis reumatoide .
La inhibición de PDE4D, junto con la inhibición de PDE4A, también parece ser responsable de los efectos antidepresivos de los inhibidores de PDE4. De manera similar, la inhibición de PDE4B parece ser necesaria para los efectos antipsicóticos de los inhibidores de PDE4, de acuerdo con este punto de vista, los polimorfismos de PDE4B y la expresión génica alterada en el sistema nervioso central se han asociado con la esquizofrenia y el trastorno bipolar en un estudio post mortem. PDE4 también regula la cascada de señalización D 1 / PKA / DARPP-32 en la corteza frontal , lo que puede contribuir a los efectos antipsicóticos y procognitivos de los inhibidores de PDE4. Mientras que PDE4C se expresa principalmente en la periferia y, por tanto, puede ser parcialmente responsable de los efectos periféricos de los inhibidores de PDE4 (por ejemplo, sus efectos antiinflamatorios). También se sabe que la inhibición de PDE4 atenúa la búsqueda y el consumo de etanol en ratas, lo que sugiere su posible utilidad en el tratamiento de la dependencia del alcohol . De hecho, un experimento ha descubierto que la ingesta de un medicamento oral PDE4 para la psoriasis ha reducido significativamente el consumo de alcohol en los bebedores humanos graves en comparación con los que toman el placebo. Algunas líneas de evidencia diferentes sugieren la utilidad terapéutica en el tratamiento de tumores cerebrales.
El desarrollo clínico de los inhibidores de PDE4 se ha visto obstaculizado por sus potentes efectos eméticos , que parecen estar relacionados con la inhibición de PDE4D que se expresa en el área postrema .
Reacciones adversas
Las náuseas , los vómitos y los efectos secundarios gastrointestinales generales relacionados son los efectos secundarios más comúnmente implicados de los inhibidores de la PDE4. Otros posibles efectos secundarios incluyen infecciones del tracto respiratorio y urinario, que se han descubierto a partir del uso clínico de roflumilast .
Ejemplos de
- Apremilast , un derivado de ftalimida que fue aprobado por la FDA de EE. UU. En marzo de 2014 para su uso como tratamiento para la artritis psoriásica , y en septiembre de 2014 para el tratamiento de la psoriasis en placas con el nombre comercial Otezla .
- Cilomilast , en desarrollo clínico de GlaxoSmithKline para el tratamiento de la EPOC.
- Crisaborol (AN2728), un fármaco que contiene boro para el tratamiento tópico de la psoriasis y la dermatitis atópica . Fue aprobado por la FDA el 14 de diciembre de 2016 bajo la marca Eucrisa para el tratamiento de la dermatitis atópica leve a moderada (eccema) en pacientes de 2 años de edad o más.
- Diazepam , un ansiolítico benzodiazepínico, amnésico, hipnótico, sedante y relajante muscular.
- Ibudilast , un fármaco neuroprotector y broncodilatador utilizado principalmente en el tratamiento del asma y el accidente cerebrovascular. Inhibe la PDE4 en la mayor medida, pero también muestra una inhibición significativa de otros subtipos de PDE, por lo que actúa como inhibidor selectivo de PDE4 o inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa, según la dosis.
- Luteolina , suplemento extraído del maní y otras plantas que también posee propiedades IGF-1 .
- Mesembrenona , un alcaloide de la hierba Sceletium tortuosum (Kanna).
- Piclamilast , un inhibidor más potente que rolipram.
- Roflumilast , autorizado para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave en la UE, Rusia y EE. UU. Por Merck & Co. con los nombres comerciales Daxas y Daliresp .
- Rolipram , utilizado como herramienta de investigación en investigación farmacológica.
Modo de acción
La PDE4 hidroliza el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) en monofosfato de adenosina inactivo (AMP). La inhibición de PDE4 bloquea la hidrólisis de cAMP, aumentando así los niveles de cAMP dentro de las células.