Receptor olfatorio - Olfactory receptor

Receptor olfativo
Identificadores
Símbolo 7tm_4
Pfam PF13853
InterPro IPR000725

Los receptores olfativos ( OR ), también conocidos como receptores olorosos , son quimiorreceptores que se expresan en las membranas celulares de las neuronas receptoras olfativas y son responsables de la detección de los olores (por ejemplo, compuestos que tienen olor) que dan lugar al sentido del olfato . Los receptores olfativos activados desencadenan impulsos nerviosos que transmiten información sobre el olor al cerebro. Estos receptores son miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) de tipo rodopsina de clase A. Los receptores olfativos forman una familia multigénica que consta de alrededor de 800 genes en humanos y 1400 genes en ratones.

Expresión

En los vertebrados , los receptores olfativos se encuentran tanto en los cilios como en las sinapsis de las neuronas sensoriales olfativas y en el epitelio de las vías respiratorias humanas. En los insectos , los receptores olfativos se encuentran en las antenas y otros órganos quimiosensoriales. Los espermatozoides también expresan receptores de olor, que se cree que participan en la quimiotaxis para encontrar el óvulo .

Mecanismo

En lugar de unirse a ligandos específicos, los receptores olfativos muestran afinidad por una variedad de moléculas de olor y, a la inversa, una sola molécula de olor puede unirse a varios receptores olfativos con afinidades variables, que dependen de las propiedades fisicoquímicas de moléculas como sus volúmenes moleculares. Una vez que el olor se ha unido al receptor del olor, el receptor sufre cambios estructurales y se une y activa la proteína G de tipo olfatorio en el interior de la neurona receptora olfatoria. La proteína G ( G olf y / o G s ) a su vez activa la liasa - adenilato ciclasa - que convierte ATP en AMP cíclico (cAMP). El cAMP abre canales iónicos cíclicos activados por nucleótidos que permiten que los iones de calcio y sodio entren en la célula, despolarizando la neurona receptora olfativa y comenzando un potencial de acción que lleva la información al cerebro .

Las secuencias primarias de miles de receptores olfativos se conocen a partir de los genomas de más de una docena de organismos: son proteínas transmembrana de siete hélices, pero no hay (en mayo de 2016) estructuras conocidas de ningún quirófano. Sus secuencias exhiben motivos típicos de GPCR de clase A, útiles para construir sus estructuras con modelado molecular. Golebiowski, Ma y Matsunami demostraron que el mecanismo de reconocimiento de ligandos, aunque similar a otros GPCR de clase A no olfatorios, involucra residuos específicos de receptores olfatorios, especialmente en la sexta hélice. Hay una secuencia altamente conservada en aproximadamente tres cuartas partes de todos los OR que es un sitio de unión de iones metálicos trípode, y Suslick ha propuesto que los OR son de hecho metaloproteínas (en su mayoría probablemente con iones de zinc, cobre y posiblemente manganeso) que sirven como un mecanismo de Lewis sitio ácido para la unión de muchas moléculas odoríferas. Crabtree , en 1978, había sugerido previamente que Cu (I) es "el candidato más probable para un sitio metaloreceptor en el olfato" para volátiles de olor fuerte que también son buenos ligandos de coordinación de metales, como los tioles. Zhuang, Matsunami y Block, en 2012, confirmaron la propuesta de Crabtree / Suslick para el caso específico de un ratón OR, MOR244-3, mostrando que el cobre es esencial para la detección de ciertos tioles y otros compuestos que contienen azufre. Por lo tanto, al usar una sustancia química que se une al cobre en la nariz del ratón, de modo que el cobre no estuviera disponible para los receptores, los autores demostraron que los ratones no podían detectar los tioles. Sin embargo, estos autores también encontraron que MOR244-3 carece del sitio de unión de iones metálicos específico sugerido por Suslick, mostrando en cambio un motivo diferente en el dominio EC2.

En una interpretación reciente pero muy controvertida, también se ha especulado que los receptores olfativos realmente podrían detectar varios niveles de energía vibratoria de una molécula en lugar de motivos estructurales a través de mecanismos de coherencia cuántica. Como evidencia, se ha demostrado que las moscas pueden diferenciar entre dos moléculas de olor que solo difieren en el isótopo de hidrógeno (que cambiará drásticamente los niveles de energía vibratoria de la molécula). Las moscas no sólo podían distinguir entre las formas deuteradas y no deuteradas de un olor, sino que podían generalizar la propiedad de "deuteración" a otras moléculas nuevas. Además, generalizaron el comportamiento de evitación aprendido a moléculas que no estaban deuteradas pero que compartían un tramo de vibración significativo con las moléculas deuteradas, un hecho que la física diferencial de la deuteración (abajo) tiene dificultades para explicar.

La deuteración cambia los calores de adsorción y los puntos de ebullición y congelación de las moléculas (puntos de ebullición: 100,0 ° C para H 2 O frente a 101,42 ° C para D 2 O; puntos de fusión: 0,0 ° C para H 2 O, 3,82 ° C para D 2 O), pKa (es decir, constante de disociación: 9,71 x 10 −15 para H 2 O frente a 1,95 x 10 −15 para D 2 O, cf. agua pesada ) y la fuerza de los enlaces de hidrógeno. Estos efectos isotópicos son muy comunes, por lo que es bien sabido que la sustitución del deuterio cambiará las constantes de unión de las moléculas a los receptores de proteínas.

Se ha afirmado que los receptores olfativos humanos son capaces de distinguir entre isotopómeros deuterados y no deuterados de ciclopentadecanona mediante la detección del nivel de energía vibratoria. Sin embargo, esta afirmación ha sido cuestionada por otro informe de que el receptor de reconocimiento de almizcle humano, OR5AN1 , que responde de manera robusta a la ciclopentadecanona y la muscona , no distingue los isotopómeros de estos compuestos in vitro. Además, el receptor de reconocimiento de (metiltio) metanotiol de ratón, MOR244-3, así como otros receptores olfativos humanos y de ratón seleccionados, respondieron de forma similar a los isotopómeros normales, deuterados y de carbono 13 de sus respectivos ligandos, lo que coincide con los resultados encontrados con el almizcle. receptor OR5AN1. Por tanto, se concluyó que la teoría de la vibración propuesta no se aplica al receptor de almizcle humano OR5AN1, al receptor de tiol de ratón MOR244-3 u otros receptores olfativos examinados. Además, el mecanismo de transferencia de electrones propuesto de las frecuencias vibratorias de los olores podría suprimirse fácilmente mediante los efectos cuánticos de los modos de vibración molecular no olores. Por lo tanto, múltiples líneas de evidencia argumentan en contra de la teoría de la vibración del olfato. Este último estudio fue criticado porque utilizó "células en un plato en lugar de dentro de organismos completos" y que "expresar un receptor olfativo en células renales embrionarias humanas no reconstituye adecuadamente la naturaleza compleja del olfato ...". En respuesta, los autores del segundo estudio afirman que "las células renales embrionarias no son idénticas a las células de la nariz ... pero si nos fijamos en los receptores, es el mejor sistema del mundo".

Se hipotetiza que el mal funcionamiento de las metaloproteínas en el sistema olfativo tiene una conexión con enfermedades neurodegenerativas de base amiloidea.

Diversidad

Hay una gran cantidad de receptores de olores diferentes, con hasta 1.000 en el genoma de los mamíferos, lo que representa aproximadamente el 3% de los genes del genoma. Sin embargo, no todos estos genes de receptores de olor potenciales se expresan y son funcionales. Según un análisis de datos derivados del Proyecto Genoma Humano , los seres humanos tienen aproximadamente 400 genes funcionales que codifican receptores olfativos, y los 600 candidatos restantes son pseudogenes .

La razón del gran número de receptores de olores diferentes es proporcionar un sistema para discriminar entre tantos olores diferentes como sea posible. Aun así, cada receptor de olores no detecta un solo olor. Más bien, cada receptor de olor individual está ampliamente ajustado para ser activado por una serie de estructuras olorosas similares. De manera análoga al sistema inmunológico , la diversidad que existe dentro de la familia de receptores olfativos permite caracterizar moléculas que nunca antes se habían encontrado. Sin embargo, a diferencia del sistema inmunológico, que genera diversidad a través de la recombinación in situ , cada receptor olfativo se traduce a partir de un gen específico; de ahí la gran parte del genoma dedicada a codificar genes OR. Además, la mayoría de los olores activan más de un tipo de receptor de olores. Dado que el número de combinaciones y permutaciones de receptores olfativos es muy grande, el sistema de receptores olfativos es capaz de detectar y distinguir entre un gran número de moléculas aromáticas.

La desorfanización de los receptores de olores se puede completar utilizando técnicas electrofisiológicas y de imágenes para analizar los perfiles de respuesta de neuronas sensoriales individuales a los repertorios de olores. Dichos datos abren el camino al desciframiento del código combinatorio de la percepción de los olores.

Tal diversidad de expresión de OR maximiza la capacidad de olfato. Tanto la expresión de OR monoalélico en una sola neurona como la diversidad máxima de expresión de OR en la población de neuronas son esenciales para la especificidad y sensibilidad de la detección olfativa. Por tanto, la activación del receptor olfatorio es un problema de diseño de doble objetivo. Utilizando modelos matemáticos y simulaciones por computadora, Tian et al propusieron un mecanismo de regulación de tres capas optimizado evolutivamente, que incluye la segregación zonal, el cruce de la barrera epigenética junto con un circuito de retroalimentación negativa y un paso de competencia potenciador. Este modelo no solo recapitula la expresión O monoalélica, sino que también aclara cómo el sistema olfativo maximiza y mantiene la diversidad de la expresión O.

Familias

Se ha diseñado un sistema de nomenclatura para la familia de receptores olfativos y es la base de los símbolos oficiales del Proyecto del Genoma Humano ( HUGO ) para los genes que codifican estos receptores. Los nombres de los miembros individuales de la familia de receptores olfativos tienen el formato "ORnXm", donde:

  • O es el nombre de la raíz ( O lfactory R eceptor superfamilia)
  • n = un número entero que representa una familia (p. ej., 1-56) cuyos miembros tienen más del 40% de identidad de secuencia,
  • X = una sola letra (A, B, C, ...) que denota una subfamilia (> 60% de identidad de secuencia), y
  • m = un número entero que representa a un miembro individual de la familia ( isoforma ).

Por ejemplo, OR1A1 es la primera isoforma de la subfamilia A de la familia de receptores olfatorios 1.

Es probable que los miembros que pertenecen a la misma subfamilia de receptores olfativos (> 60% de identidad de secuencia) reconozcan moléculas olorosas estructuralmente similares.

Se han identificado dos clases principales de receptores olfativos en humanos:

  • clase I (receptores similares a los de los peces) O familias 51-56
  • clase II ( receptores específicos de tetrápodos ) O familias 1-13

Los receptores de clase I están especializados para detectar olores hidrófilos, mientras que los receptores de clase II detectan compuestos más hidrófobos.

Evolución

Se ha demostrado que la familia de genes del receptor olfatorio en vertebrados evoluciona a través de eventos genómicos como la duplicación y conversión de genes . La evidencia del papel de la duplicación en tándem la proporciona el hecho de que muchos genes de receptores olfativos que pertenecen al mismo clado filogenético están ubicados en el mismo grupo de genes . Hasta este punto, la organización de los grupos genómicos de OR está bien conservada entre humanos y ratones, a pesar de que el recuento de OR funcional es muy diferente entre estas dos especies. Tal evolución de nacimiento y muerte ha reunido segmentos de varios genes OR para generar y degenerar configuraciones de sitios de unión de olor, creando nuevos genes OR funcionales, así como pseudogenes.

En comparación con muchos otros mamíferos, los primates tienen un número relativamente pequeño de genes OR funcionales. Por ejemplo, desde la divergencia de su ancestro común más reciente (MRCA), los ratones han ganado un total de 623 nuevos genes OR y han perdido 285 genes, mientras que los humanos han ganado solo 83 genes, pero han perdido 428 genes. Los ratones tienen un total de 1035 genes OR que codifican proteínas, los humanos tienen 387 genes OR que codifican proteínas. La hipótesis de la prioridad de la visión establece que la evolución de la visión del color en los primates puede haber disminuido la dependencia de los primates en el olfato, lo que explica la relajación de la presión selectiva que explica la acumulación de pseudogenes del receptor olfatorio en los primates. Sin embargo, la evidencia reciente ha hecho que la hipótesis de la prioridad de la visión sea obsoleta, porque se basó en datos y suposiciones engañosas. La hipótesis asumió que los genes OR funcionales pueden correlacionarse con la capacidad olfativa de un animal dado. Desde este punto de vista, una disminución en la fracción de genes OR funcionales causaría una reducción en el sentido del olfato; las especies con mayor recuento de pseudogenes también tendrían una capacidad olfativa disminuida. Esta suposición es errónea. Los perros, que tienen fama de tener buen sentido del olfato, no tienen la mayor cantidad de genes OR funcionales. Además, los pseudogenes pueden ser funcionales; El 67% de los pseudogenes OR humanos se expresan en el epitelio olfatorio principal, donde posiblemente tengan funciones reguladoras en la expresión génica. Más importante aún, la hipótesis de la prioridad de la visión asumió una pérdida drástica de genes OR funcionales en la rama de los OWM , pero esta conclusión fue sesgada por datos de baja resolución de solo 100 genes OR. En cambio, los estudios de alta resolución coinciden en que los primates han perdido genes OR en todas las ramas, desde el MRCA hasta los humanos, lo que indica que la degeneración de los repertorios de genes OR en los primates no puede explicarse simplemente por las capacidades cambiantes de la visión.

Se ha demostrado que la selección negativa todavía está relajada en los receptores olfativos humanos modernos, lo que sugiere que aún no se ha alcanzado una meseta de función mínima en los humanos modernos y, por lo tanto, la capacidad olfativa aún podría estar disminuyendo. Se considera que esto proporciona una primera pista sobre la futura evolución genética humana.

Descubrimiento

En 2004, Linda B. Buck y Richard Axel ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su trabajo sobre los receptores olfativos. En 2006, se demostró que existe otra clase de receptores de olor, conocidos como receptores asociados a trazas de aminas (TAAR), para detectar aminas volátiles . A excepción de TAAR1 , todos los TAAR funcionales en humanos se expresan en el epitelio olfatorio . También se ha identificado una tercera clase de receptores olfativos conocidos como receptores vomeronasales ; Los receptores vomeronasales funcionan supuestamente como receptores de feromonas .

Al igual que con muchos otros GPCR, todavía hay una falta de estructuras experimentales a nivel atómico para los receptores olfativos y la información estructural se basa en métodos de modelado de homología .

Sin embargo, la expresión funcional limitada de los receptores olfativos en los sistemas heterólogos ha obstaculizado en gran medida los intentos de desorfanizarlos (analizar los perfiles de respuesta de los receptores olfativos individuales). Esto fue completado por primera vez por el receptor de ingeniería genética, OR-I7 para caracterizar el "espacio de olor" de una población de receptores de aldehído nativos.

Ver también

Referencias

enlaces externos