NT5E - NT5E
La 5′-nucleotidasa (5′-NT), también conocida como ecto-5′-nucleotidasa o CD73 ( grupo de diferenciación 73), es una enzima que en humanos está codificada por el gen NT5E . CD73 comúnmente sirve para convertir AMP en adenosina .
Sitios de unión del factor de transcripción
NT5E contiene sitios de unión para factores de transcripción AP-2, proteínas SMAD , SP-1 y elementos que responden a c-AMP , que se pueden encontrar en partes del promotor de c-AMP. Los SMAD 2, 3, 4 y 5 y SP-1 se unen al promotor NT5E en ratas, como se demostró en los ensayos de inmunoprecipitación de cromatina. Debido al hecho de que las transcripciones de NT5E humana y de rata son idénticas en un 89%, la NT5E humana también podría estar regulada por proteínas SMAD.
Función
La ecto-5-prima-nucleotidasa (5-prima-ribonucleótido fosfohidrolasa; EC 3.1.3.5) cataliza la conversión a pH neutro de los mononucleótidos purina 5-prima en nucleósidos, siendo el sustrato preferido AMP . La enzima consta de un dímero de 2 subunidades idénticas de 70 kD unidas por un enlace glicosilfosfatidil inositol a la cara externa de la membrana plasmática. La enzima se utiliza como marcador de diferenciación de linfocitos . En consecuencia, se produce una deficiencia de NT5 en una variedad de enfermedades por inmunodeficiencia (p. Ej., Ver MIM 102700, MIM 300300). Existen otras formas de nucleotidasa 5-prima en el citoplasma y lisosomas y se pueden distinguir del ecto-NT5 por sus afinidades de sustrato, requerimiento de ión magnesio divalente, activación por ATP e inhibición por fosfato inorgánico. Las variantes alélicas raras están asociadas con un síndrome de calcificación de articulaciones y arterias de inicio en la edad adulta (CALJA) que afecta las arterias ilíaca , femoral y tibial, lo que reduce la circulación en las piernas y las articulaciones de las manos y los pies y causa dolor.
Inmunosupresión
NT5E (CD73) es una enzima de superficie que se expresa en múltiples células. Esta enzima media la hidrólisis gradual de las señales de peligro autocrinas y paracrinas del ATP y ADP a la adenosina antiinflamatoria . La inmunosupresión mediada por vías adenosinérgicas es muy importante para mantener la homeostasis del sistema inmunológico. Las funciones inmunosupresoras de las células T reguladoras también dependen de la expresión de CD73. Los Treg generalmente suprimen la respuesta inmune. Afectan la proliferación y función de las células T. El CD73 también se presenta en las células T CD4 + anérgicas, lo que mantiene la auto tolerancia a los tejidos sanos y protege al feto del sistema inmunológico de la madre durante el embarazo. También se describió la adenosina generada por NT5E, que limita la respuesta inmunitaria inflamatoria por retroalimentación negativa en los neutrófilos que expresan el receptor de adenosina .
Como objetivo de las drogas
Algunos tumores tienen regulación positiva y sobreexpresión de CD73, por lo que se ha propuesto como objetivo farmacológico para la terapia del cáncer.
Un anticuerpo anti-CD73 CPI-006 ha comenzado ensayos clínicos en etapa temprana como tratamiento para cánceres avanzados.
Lupus eritematoso sistémico
Las células inmunitarias especializadas, como las células supresoras derivadas de mieloides y las células T reguladoras, también median sus efectos a través de la adenosina generada por la ectonucleotidasa local. En algunos casos de pacientes con lupus, falta la expresión adecuada de células T de CD73, lo que muestra una función reguladora deficiente de las células T.
Cáncer
NT5E puede actuar como una molécula de control inmuno-inhibitoria. La adenosina libre generada por NT5E inhibe las respuestas inmunitarias celulares y, por lo tanto, promueve el escape inmunológico de las células tumorales. Debido a las propiedades enzimáticas y no enzimáticas, CD73 está implicado en los procesos relacionados con el cáncer y está regulada positivamente en muchos cánceres tales como leucemia , glioblastoma , melanoma , esofágico , de próstata , de ovario y cáncer de mama . Es una molécula clave importante en la regulación y el desarrollo del cáncer y participa en la progresión del tumor. Además, NT5E funciona como una molécula de adhesión y señalización y puede regular la señalización celular con componentes de la matriz extracelular como fibronectina y laminina . Esto puede mediar en las propiedades metastásicas e invasivas del cáncer. En modelos de tumores de cáncer de próstata y mama de ratón, así como en el modelo de xenoinjerto de cáncer de mama , se confirmó que NT5E apoya la angiogénesis tumoral . Su expresión promueve la invasión y metástasis de células de melanoma murino y humano y células de cáncer de mama humano. La infiltración tumoral por células que expresan NT5E tales como células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), Treg, células dendríticas (DC) conduce a la acumulación de adenosina. Posteriormente, la señalización de cAMP se activa en las células T que expresan el receptor de adenosina A2A . Los receptores de adenosina también se expresan en macrófagos , DC, MDSC y células asesinas naturales (NK). Por tanto, la adenosina puede inhibir la función de estas células inmunitarias. Además, las células tumorales también pueden expresar receptores de adenosina A1 y A3 asociados con proteínas Gαi, promoviendo tanto la migración como la proliferación de células tumorales. Especialmente debido a sus efectos beneficiosos en el modelo de tumor de ratón , la terapia anti-CD73 es ahora un enfoque prometedor para el tratamiento del cáncer en el futuro. El inhibidor de CD73 se está probando actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer.
miARN
Los microARN son pequeñas moléculas de ARN no codificantes que regulan la expresión génica a nivel postranscripcional mediante la unión al ARNm. Esto conduce a la degradación de la molécula de ARNm diana o a la represión de la traducción . En las células tumorales, el patrón de expresión de miARN a menudo cambia y, por lo tanto, afecta la superficie de NT5E, lo que, como resultado, interfiere en la respuesta inmune antitumoral. Por ejemplo, los estudios confirman el papel de la familia miR30 en la regulación de NT5E. Tras la expresión de miR-30a-5p , la expresión de NT5E disminuyó.
Ver también
Referencias
Otras lecturas
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enlaces externos
- NT5E + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P21589 (5′-nucleotidasa) en el PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .