Lectina de unión a manano - Mannan-binding lectin
La lectina de unión a manosa ( MBL ), también llamada lectina de unión a manano o proteína de unión a manano ( MBP ), es una lectina que es fundamental en la inmunidad innata como opsonina y a través de la vía de la lectina .
Estructura
MBL tiene una estructura oligomérica (400-700 kDa), construida de subunidades que contienen tres cadenas peptídicas presumiblemente idénticas de aproximadamente 30 kDa cada una.
Aunque MBL puede formar varias formas oligoméricas, existen indicios de que los dímeros y trímeros son biológicamente inactivos como opsonina y se necesita al menos una forma de tetrámero para la activación del complemento.
Genes y polimorfismos
El gen MBL2 humano se encuentra en el cromosoma 10q11.2-q21. Los ratones tienen dos genes homólogos, pero en humanos se perdió el primero de ellos. Se detectó una expresión de bajo nivel de un pseudogén 1 de MBL1 (MBL1P1) en el hígado. El pseudogén codifica una proteína truncada de 51 aminoácidos que es homóloga a la isoforma MBLA en roedores y algunos primates.
Las mutaciones estructurales en el exón 1 del gen MBL2 humano, en el codón 52 (Arg a Cys, alelo D), codón 54 (Gly a Asp, alelo B) y codón 57 (Gly a Glu, alelo C), también reducen independientemente el nivel de MBL sérica funcional al alterar la estructura de colágeno de la proteína. Además, varias sustituciones de nucleótidos en la región promotora del gen MBL2 en la posición −550 (polimorfismo H / L), −221 (polimorfismo X / Y) y −427, −349, −336, del (−324 a −329) , −70 y +4 (polimorfismos P / Q) afectan la concentración sérica de MBL. Tanto la frecuencia de las mutaciones estructurales como los polimorfismos del promotor que se encuentran en un fuerte desequilibrio de ligamiento varían entre los grupos étnicos dando como resultado siete haplotipos principales: HYPA, LYQA, LYPA, LXPA, LYPB, LYQC e HYPD. Las diferencias en la distribución de estos haplotipos son la principal causa de variaciones interraciales en los niveles séricos de MBL. Tanto HYPA como LYQA son haplotipos de alta producción, haplotipo de producción intermedia LYPA y haplotipo de baja producción LXPA, mientras que LYPB, LYQC e HYPD son haplotipos defectuosos, que causan una deficiencia grave de MBL.
Tanto los genes MBL2 como MBL1P1 se han visto afectados repetidamente a lo largo de la evolución de los primates. Este último silenciado finalmente por mutaciones en los residuos de glicina de la región similar al colágeno. Se ha desactivado selectivamente durante la evolución a través de los mismos mecanismos moleculares que causan los alelos variantes MBL2 en el hombre, lo que sugiere una selección evolutiva de genes MBL de baja producción.
Modificaciones postraduccionales
En los hepatocitos de rata , la MBL se sintetiza en el retículo endoplásmico rugoso . Mientras está en Golgi , sufre dos modificaciones postraduccionales distintas y se ensambla en complejos multiméricos de alto peso molecular. Las modificaciones producen MBL en múltiples formas de masas moleculares ligeramente distintas y pI de 5,7 a 6,2. La escisión proteolítica también dio como resultado la eliminación del péptido señal N-terminal de 20 aa, y también se detectaron hidroxilación y glicosilación. Algunos residuos de cisteína se pueden convertir en deshidroalanina.
Función
MBL pertenece a la clase de colectinas de la superfamilia de lectinas de tipo C , cuya función parece ser el reconocimiento de patrones en la primera línea de defensa en el huésped preinmune. MBL reconoce los patrones de carbohidratos que se encuentran en la superficie de una gran cantidad de microorganismos patógenos, incluidos bacterias , virus , protozoos y hongos . La unión de MBL a un microorganismo da como resultado la activación de la vía de la lectina del sistema del complemento .
Otra función importante de MBL es que esta molécula se une a células senescentes y apoptóticas y mejora la absorción de células apoptóticas intactas y completas, así como los restos celulares por parte de los fagocitos .
Activación
El sistema del complemento se puede activar a través de tres vías: la vía clásica , la vía alternativa y la vía de la lectina . Una forma en que se activa la vía de lectina descubierta más recientemente es a través de la proteína lectina de unión a manosa. MBL se une a los carbohidratos (para ser específicos, residuos de D-manosa y L-fucosa) que se encuentran en las superficies de muchos patógenos.
Por ejemplo, se ha demostrado que MBL se une a:
- levaduras como Candida albicans
- virus como el VIH y la influenza A
- muchas bacterias , incluidas Salmonella y Streptococci
- parásitos como Leishmania
- SARS-CoV-2
Complejos
La MBL en la sangre forma un complejo con (se une a) una serina proteasa llamada MASP (serina proteasa asociada a MBL). Hay tres MASP: MASP-1, MASP-2 y MASP-3, que tienen dominios de proteasa. También existen sMAP (también llamado MAp19) y MAp44, que no tienen dominios de proteasa y se cree que son moléculas reguladoras de MASP. Las MASP también forman complejos con ficolinas , que son similares a MBL funcional y estructuralmente, con la excepción de que las ficolinas reconocen sus objetivos a través de dominios similares al fibrinógeno, a diferencia de MBL.
Para activar el sistema del complemento cuando MBL se une a su objetivo (por ejemplo, manosa en la superficie de una bacteria), la proteína MASP funciona para escindir la proteína sanguínea C4 en C4a y C4b. Los fragmentos de C4b pueden unirse a la superficie de la bacteria e iniciar la formación de una C3-convertasa .
La subsecuente cascada del complemento catalizada por C3-convertasa da como resultado la creación de un complejo de ataque a la membrana , que causa la lisis del patógeno y la alteración del yo en el contexto de células apoptóticas y necróticas.
El complejo MBL / MASP-1 también tiene actividad similar a la de la trombina (la trombina coagula la fibrina para iniciar los coágulos de sangre). Los ratones que genéticamente carecen de MBL o MASP-1/3 (pero no MASP-2 / sMAP) tienen un tiempo de hemorragia prolongado en modelos experimentales de lesiones, aunque se considera que los ratones son normales si no hay ninguna agresión en el cuerpo.
Significación clínica
Se produce en el hígado como respuesta a una infección y es parte de muchos otros factores denominados proteínas de fase aguda . También se sugirió expresión y función en otros órganos. Se ha informado que los tres polimorfismos estructurales del exón 1 causan susceptibilidad a diversas infecciones comunes, incluida la enfermedad meningocócica . Sin embargo, se ha presentado evidencia que sugiere que estas variantes no tienen efectos nocivos con respecto a la enfermedad mengingocócica.
enlaces externos
- Unión de manano + lectina en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .