MLH1 - MLH1
MutL homólogo 1, cáncer de colon, sin poliposis tipo 2 (E. coli) es una proteína que en humanos está codificada por el gen MLH1 localizado en el cromosoma 3 . Es un gen comúnmente asociado con el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis . También se han estudiado ortólogos de MLH1 humano en otros organismos, incluido el ratón y la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae .
Función
Este gen se identificó como un locus mutado con frecuencia en el cáncer de colon hereditario sin poliposis . Es un homólogo humano del gen de reparación de errores de emparejamiento de ADN de E. coli , mutL, que media las interacciones proteína-proteína durante el reconocimiento de errores de emparejamiento, la discriminación de cadenas y la eliminación de cadenas. Los defectos en MLH1 están asociados con la inestabilidad de microsatélites observada en el cáncer de colon hereditario sin poliposis. Alternativamente, se han descrito variantes de transcripciones empalmadas que codifican diferentes isoformas, pero no se han determinado sus naturalezas completas.
Papel en la reparación de errores de emparejamiento del ADN
La proteína MLH1 es un componente de un sistema de siete proteínas de reparación de desajustes de ADN que funcionan de manera coordinada en pasos secuenciales para iniciar la reparación de desajustes de ADN en humanos. Los defectos en la reparación de errores de emparejamiento, que se encuentran en aproximadamente el 13% de los cánceres colorrectales, se deben con mucha más frecuencia a la deficiencia de MLH1 que a las deficiencias de otras proteínas de reparación de errores de emparejamiento del ADN. Las siete proteínas reparadoras de errores de apareamiento de ADN en humanos son MLH1, MLH3 , MSH2 , MSH3 , MSH6 , PMS1 y PMS2 . Además, existen subvías de reparación de errores de apareamiento de ADN dependientes de Exo1 e independientes de Exo1.
Los desajustes de ADN ocurren cuando una base está emparejada incorrectamente con otra base, o cuando hay una breve adición o deleción en una hebra de ADN que no coincide en la otra hebra. Los desajustes ocurren comúnmente como resultado de errores de replicación del ADN o durante la recombinación genética. Reconocer esos desajustes y repararlos es importante para las células porque no hacerlo da como resultado la inestabilidad de microsatélites] y una tasa de mutación espontánea elevada (fenotipo mutador). Entre los 20 cánceres evaluados, el cáncer de colon inestable por microsatélites (deficiente reparación de desajustes) tuvo la segunda frecuencia más alta de mutaciones (después del melanoma).
Un heterodímero entre MSH2 y MSH6 reconoce primero el desajuste, aunque un heterodímero entre MSH2 y MSH3 también puede iniciar el proceso. La formación del heterodímero MSH2-MSH6 acomoda un segundo heterodímero de MLH1 y PMS2, aunque un heterodímero entre MLH1 y PMS3 o MLH3 puede sustituir a PMS2. Este complejo de proteínas formado entre los 2 conjuntos de heterodímeros permite el inicio de la reparación del defecto de emparejamiento incorrecto.
Otros productos génicos implicados en la reparación del desajuste (posterior al inicio por los genes de reparación del desajuste de DMA) incluyen ADN polimerasa delta , PCNA , RPA , HMGB1 , RFC y ADN ligasa I , además de factores modificadores de histonas y cromatina .
Expresión deficiente en cáncer
| Tipo de cáncer | Frecuencia de deficiencia en cáncer | Frecuencia de deficiencia en el defecto del campo adyacente |
|---|---|---|
| Estómago | 32% | 24% -28% |
| Estómago (tumores de tipo foveolar) | 74% | 71% |
| Estómago en el valle de Cachemira de alta incidencia | 73% | 20% |
| Esofágico | 73% | 27% |
| Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) | 31% -33% | 20% -25% |
| Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) | 69% | 72% |
| Colorrectal | 10% |
Represión epigenética
Solo una minoría de cánceres esporádicos con una deficiencia de reparación del ADN tiene una mutación en un gen de reparación del ADN. Sin embargo, la mayoría de los cánceres esporádicos con una deficiencia de reparación del ADN tienen una o más alteraciones epigenéticas que reducen o silencian la expresión del gen de reparación del ADN. En la tabla anterior, la mayoría de las deficiencias de MLH1 se debieron a la metilación de la región promotora del gen MLH1 . Otro mecanismo epigenético que reduce la expresión de MLH1 es la sobreexpresión de miR-155 . MiR-155 se dirige a MLH1 y MSH2 y se encontró una correlación inversa entre la expresión de miR-155 y la expresión de proteínas MLH1 o MSH2 en el cáncer colorrectal humano.
Deficiencia en defectos de campo
Un defecto de campo es un área o "campo" de epitelio que ha sido preacondicionado por cambios epigenéticos y / o mutaciones para predisponerlo al desarrollo de cáncer. Como señaló Rubin, "la gran mayoría de los estudios de investigación sobre el cáncer se han realizado en tumores bien definidos in vivo o en focos neoplásicos discretos in vitro. Sin embargo, hay pruebas de que más del 80% de las mutaciones somáticas encontradas en mutantes los tumores colorrectales humanos de fenotipo se producen antes del inicio de la expansión clonal terminal ". Del mismo modo, Vogelstein et al. señalan que más de la mitad de las mutaciones somáticas identificadas en tumores ocurrieron en una fase preneoplásica (en un defecto de campo), durante el crecimiento de células aparentemente normales.
En la Tabla anterior, se observaron deficiencias de MLH1 en los defectos de campo (tejidos histológicamente normales) que rodean a la mayoría de los cánceres. Si MLH1 se reduce o silencia epigenéticamente, probablemente no conferiría una ventaja selectiva a una célula madre. Sin embargo, la expresión reducida o ausente de MLH1 provocaría un aumento de las tasas de mutación, y uno o más de los genes mutados pueden proporcionar a la célula una ventaja selectiva. El gen MLH1 de expresión deficiente podría entonces ser transportado como un gen pasajero (autoestopista) selectivamente neutral o solo ligeramente perjudicial cuando la célula madre mutada genera un clon expandido. La presencia continua de un clon con un MLH1 reprimido epigenéticamente continuaría generando más mutaciones, algunas de las cuales podrían producir un tumor.
Represión en coordinación con otros genes reparadores del ADN
En un cáncer, a menudo se encuentran reprimidos simultáneamente múltiples genes de reparación del ADN. En un ejemplo, que involucra a MLH1 , Jiang et al. llevaron a cabo un estudio en el que evaluaron la expresión de ARNm de 27 genes de reparación de ADN en 40 astrocitomas en comparación con tejidos cerebrales normales de individuos sin astrocitomas. Entre los 27 genes de reparación del ADN evaluados, 13 genes de reparación del ADN, MLH1 , MLH3 , MGMT , NTHL1 , OGG1 , SMUG1 , ERCC1 , ERCC2 , ERCC3 , ERCC4 , RAD50 , XRCC4 y XRCC5 fueron todos significativamente regulados a la baja en los tres grados (II , III y IV) de los astrocitomas. La represión de estos 13 genes en los astrocitomas de grado inferior y superior sugirió que pueden ser importantes tanto en las etapas iniciales como en las posteriores del astrocitoma. En otro ejemplo, Kitajima et al. encontraron que la inmunorreactividad para la expresión de MLH1 y MGMT estaba estrechamente correlacionada en 135 muestras de cáncer gástrico y la pérdida de MLH1 y MGMT parecía acelerarse sincrónicamente durante la progresión del tumor.
La expresión deficiente de múltiples genes de reparación del ADN a menudo se encuentra en los cánceres y puede contribuir a las miles de mutaciones que generalmente se encuentran en los cánceres (consulte Frecuencias de mutaciones en los cánceres ).
Mitosis
Además de su papel en la reparación de errores de emparejamiento del ADN, la proteína MLH1 también participa en el cruce meiótico . MLH1 forma un heterodímero con MLH3 que parece ser necesario para que los ovocitos progresen a través de la metafase II de la meiosis . Los ratones mutantes hembras y machos de MLH1 (- / -) son infértiles y la esterilidad se asocia con un nivel reducido de quiasmas . Durante la espermatogénesis en ratones mutantes MLH1 (- / -), los cromosomas a menudo se separan prematuramente y hay una detención frecuente en la primera división de la meiosis. En los seres humanos, una variante común del gen MLH1 se asocia con un mayor riesgo de daño a los espermatozoides e infertilidad masculina.
La proteína MLH1 parece localizarse en los sitios de entrecruzamiento en los cromosomas meióticos. La recombinación durante la meiosis a menudo se inicia mediante una ruptura de la doble hebra del ADN (DSB), como se ilustra en el diagrama adjunto. Durante la recombinación, las secciones de ADN en los extremos 5 'de la ruptura se cortan en un proceso llamado resección . En el paso de invasión de la hebra que sigue, un extremo 3 'que sobresale de la molécula de ADN rota "invade" el ADN de un cromosoma homólogo que no está roto formando un bucle de desplazamiento ( bucle D ). Después de la invasión de la cadena, la secuencia adicional de eventos puede seguir cualquiera de las dos vías principales que conducen a un recombinante cruzado (CO) o no cruzado (NCO) (consulte Recombinación genética ). La vía que conduce a un CO implica un intermedio de doble unión de Holliday (DHJ). Las uniones de Holliday deben resolverse para que se complete la recombinación de CO.
En la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae , como en el ratón, MLH1 forma un heterodímero con MLH3. El CO meiótico requiere la resolución de las uniones de Holliday mediante acciones del heterodímero MLH1-MLH3 . El heterodímero MLH1-MLH3 es una endonucleasa que produce roturas monocatenarias en el ADN bicatenario superenrollado . MLH1-MLH3 se une específicamente a las uniones de Holliday y puede actuar como parte de un complejo más grande para procesar las uniones de Holliday durante la meiosis . El heterodímero MLH1-MLH3 (MutL gamma) junto con EXO1 y Sgs1 (ortólogo de helicasa del síndrome de Bloom ) definen una vía de resolución de moléculas conjuntas que produce la mayoría de cruces en levaduras en gemación y, por inferencia, en mamíferos.
Significación clínica
También se puede asociar con el síndrome de Turcot .
Interacciones
Se ha demostrado que MLH1 interactúa con:
- Proteína del síndrome de Bloom
- Exonucleasa 1 ,
- MBD4 ,
- MSH4 ,
- Myc y
- PMS2 .
Ver también
Referencias
Otras lecturas
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enlaces externos
- Preguntas frecuentes sobre HNPCC del Instituto Nacional de Salud
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de Lynch
- MLH1 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P40692 (proteína de reparación de desajustes de ADN Mlh1) en PDBe-KB .