Leishmania donovani -Leishmania donovani
| Leishmania donovani | |
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| Leishmania donovani en células de médula ósea | |
clasificación cientifica 
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| Dominio: | Eucariota |
| Filo: | Euglenozoa |
| Clase: | Kinetoplastea |
| Pedido: | Trypanosomatida |
| Género: | Leishmania |
| Especies: |
L. donovani
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| Nombre binomial | |
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Leishmania donovani |
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| Sinónimos | |
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Leishmania donovani es una especie de parásitos intracelulares perteneciente al género Leishmania , un grupo de cinetoplastidos hemoflageladosque causan la enfermedad leishmaniasis . Es un parásito de la sangre humana responsable de la leishmaniasis visceral o kala-azar , la forma más grave de leishmaniasis. Infecta el sistema de fagocitos mononucleares, incluidos el bazo , el hígado y la médula ósea . La infección es transmitida por especies de flebótomos pertenecientes al género Phlebotomus en el Viejo Mundo y Lutzomyia en el Nuevo Mundo . El complejo de especies que representa prevalece en todas las regiones tropicales y templadas , incluidas África (principalmente en Sudán ), China , India , Nepal , el sur de Europa , Rusia y América del Sur . El complejo de especies es responsable de miles de muertes cada año y se ha extendido a 88 países, con 350 millones de personas en riesgo constante de infección y 0,5 millones de casos nuevos en un año.
L. donovani fue descubierto independientemente por dos médicos británicos William Boog Leishman en Netley , Inglaterra , y Charles Donovan en Madrás , India, en 1903. Sin embargo, Ronald Ross proporcionó la taxonomía correcta . El parásito requiere dos huéspedes diferentes para un ciclo de vida completo , los humanos como huésped definitivo y los flebótomos como huésped intermedio . En algunas partes del mundo, otros mamíferos , especialmente caninos , actúan como reservorios . En la célula humana existen en forma de amastigote pequeña, esférica y sin flagelar; mientras que se alargan con flagelos como forma promastigote en flebótomos. A diferencia de otros protistas parásitos , no pueden penetrar directamente en la célula huésped y dependen de la fagocitosis . La secuencia completa del genoma de L. donovani obtenida del sureste de Nepal se publicó en 2011.
L. donovani sensu stricto pertenece a un complejo de especies con L. infantum , estrechamente relacionado , que causa la misma enfermedad. El primero se encuentra comúnmente en África Oriental y el subcontinente indio, mientras que el segundo se encuentra en Europa, África del Norte y América Latina. La división se realizó en 2007, y las referencias a L. donovani a menudo todavía se refieren al complejo completo ( sensu lato ).
Descubrimiento
Una de las primeras epidemias conocidas de infección por L. donovani ( kala-azar, como se llamaba en hindi ) se conoció en la India justo después de la rebelión india de 1857 . Sin embargo, el primer registro médico fue solo en 1870 por médicos británicos de Assam . En 1900, un soldado inglés estacionado en Dum Dum , Bengala Occidental , murió en la Escuela de Medicina del Ejército en Netley , Inglaterra . La autopsia fue realizada por William Boog Leishman . Procesó la muestra de tejido del bazo agrandado utilizando una técnica de tinción (ahora conocida como tinción de Leishman ) que acababa de desarrollar, y descubrió los parásitos protozoarios mediante microscopía. Pero consideró erróneamente que los parásitos eran tripanosomas degenerados , parásitos protozoarios ya conocidos en África y América del Sur. En 1903, Leishman publicó su descubrimiento de los "tripanosomas en la India" en el British Medical Journal , que apareció el 11 de mayo. Otro médico británico, Charles Donovan , que prestaba servicio en el Servicio Médico de la India , había encontrado los parásitos en abril de ese año en el Hospital General del Gobierno de Madrás . Después de leer el artículo de Leishman, Donovan confirmó el 17 de junio que los parásitos (entonces conocidos como "cuerpos de Leishman") eran definitivamente los agentes causantes del kala-azar . Escribió un comentario de su descubrimiento en relación con el de Leishman en la misma revista, que apareció el 11 de julio de 1903. Pronto surgió una controversia sobre a quién debía atribuirse un descubrimiento tan monumental. Donovan envió algunas de sus diapositivas a Ronald Ross , que en ese momento se encontraba en Liverpool , ya Alphonse Laveran en el Instituto Pasteur de París . Laveran y su colega Félix Mesnil identificaron al protozoo (y sin embargo erróneamente) como miembros de Piroplasmida , y le dieron el nombre científico de Piroplasma donovanii . Fue Ross quien resolvió el conflicto de prioridad en el descubrimiento e identificó correctamente a la especie como miembro del nuevo género Leishmania . Dio el nombre popular de "cuerpos de Leishman-Donovan", y posteriormente el binomio válido Leishmania donovani , acreditando así igualmente a los dos rivales.
Estructura
Leishmania donovani es un eucariota unicelular que tiene un núcleo bien definido y otros orgánulos celulares que incluyen un cinetoplasto y un flagelo . Esta especie tiene n = 36 cromosomas. Dependiendo de su anfitrión, existe en dos variantes estructurales, como sigue:
- Forma de amastigote que se encuentra en los fagocitos mononucleares y los sistemas circulatorios de los seres humanos. Es una forma intracelular e inmóvil, desprovista de flagelo externo. El flagelo corto está incrustado en el extremo anterior sin sobresalir. Tiene forma ovalada y mide entre 3 y 6 μm de largo y entre 1 y 3 μm de ancho. El cinetoplasto y el cuerpo basal se encuentran hacia el extremo anterior.
- El promastigote se forma en el tracto digestivo del flebótomos. Es una forma extracelular y móvil. Es considerablemente más grande y más alargado, mide entre 15 y 30 μm de largo y 5 μm de ancho. Tiene forma de huso y se estrecha en ambos extremos. Un flagelo largo (aproximadamente la longitud del cuerpo) se proyecta externamente en el extremo anterior. El núcleo se encuentra en el centro, y frente al cual se encuentran el cinetoplasto y el cuerpo basal.
Infección y ciclo de vida
Leishmania donovani es un parásito digenetic que pasa su ciclo de vida en dos huéspedes diferentes.
Anfitrión definitivo
En los seres humanos, los promastigotes metacíclicos son inyectados por flebótomos a través de la piel durante su ingestión de sangre. Cuando los flebótomos pican con su probóscide, expulsa los parásitos que se almacenan dentro del tubo hueco. Algunos promastigotes pueden ingresar directamente al torrente sanguíneo, donde algunos son destruidos por citólisis macrofágica . Pero muchos también son absorbidos por fagocitosis por fagocitos mononucleares en el hígado, el bazo y la médula ósea. Dentro de las células se transforman espontáneamente en amastigotes de forma ovalada. Los granulocitos matan selectivamente a los promastigotes por mecanismo oxidativo, mientras que los amastigotes son resistentes. Luego, los amastigotes supervivientes se someten a división celular mediante fisión binaria simple . La multiplicación continúa hasta que la célula huésped ya no puede sostenerse y se rompe. En una célula completamente congestionada puede haber entre 50 y 200 amastigotes, que se liberan en las cavidades de los tejidos. Cada amastigote individual es capaz de invadir células frescas. Como resultado, todo el tejido se infecta y destruye progresivamente. Luego, varios amastigotes libres ingresan al torrente sanguíneo, donde muchos son fagocitados por macrófagos. Estos amastigotes libres y fagocitados en sangre periférica son luego succionados por flebótomos que se alimentan de sangre.
Anfitrión intermedio
L. donovani experimenta un mayor desarrollo solo en el tracto digestivo de la hembra de flebótomos. Por lo tanto, solo las mujeres son responsables de transmitir la infección. Una vez que se ingieren los amastigotes, ingresan al intestino medio del flebótomos. Luego experimentan una modificación estructural en promastigotes flagelados, haciéndose más grandes y considerablemente alargados. Se adhieren al revestimiento epitelial intestinal donde se multiplican rápidamente por fisión binaria. (También son capaces de reproducirse sexualmente por hibridación genética en el intestino del flebótomos). Luego migran hacia la parte anterior del sistema digestivo, como la faringe y la cavidad bucal . Este proceso se conoce como desarrollo de la estación anterior, que es único en Leishmania . Se puede observar una infección grave de la faringe dentro de los 6 a 9 días posteriores a la ingesta inicial de sangre. Los promastigotes se vuelven infecciosos solo en este momento, y el evento se denomina etapa metacíclica. Los promastigotes metacíclicos luego ingresan a la probóscide hueca donde se acumulan y bloquean por completo el paso de los alimentos. Inmediatamente después de morder a un humano, se liberan los parásitos, lo que invariablemente resulta en una infección. Las etapas de desarrollo en flebótomos se pueden describir de la siguiente manera:
- Poco después de ingresar al intestino, los amastigotes se recubren con una matriz peritrófica, que está compuesta de quitina y complejo proteico. Esto protege a los parásitos de las enzimas digestivas del huésped.
- Los amastigotes viajan hasta el intestino medio abdominal y primero se transforman en "promastigotes procíclicos" de movilidad débil en la pared intestinal en 1 a 3 días.
- Los promastigotes jóvenes secretan un neuropéptido que detiene la peristalsis del intestino. El lipofosfoglicano de superficie (LPG) del promastigote sirve como unión al epitelio intestinal. Estos factores evitan la expulsión de promastigotes durante la excreción del insecto.
- Durante 4 a 7 días, la matriz peritrófica se degrada por la actividad de las quitinasas . Esto libera los "promastigotes nectomonad" más activamente móviles que migran anteriormente hasta alcanzar la abertura del intestino torácico.
- Se produce otra transformación por la que se convierten en "promastigotes leptomonad". Estos son completamente móviles y capaces de realizar una fisión binaria. La multiplicación y la migración hacia el intestino medio torácico provocan congestión de la faringe y la cavidad bucal. Aquí secretan gel secretor de promastigote (PSG), que está compuesto de fosfatasa ácida soluble y fosfoglicoproteína.
- Después de 6 a 9 días, los promastigotes se vuelven metacíclicos. Algunos también se transforman en promastigotes que no se replican, que también se vuelven metacíclicos. El flebótomos es capaz de regurgitar y expulsar los parásitos de su probóscide con la ayuda de PSG cuando pica.
Anfitrión del embalse
Se sabe que los perros son susceptibles a la infección por L. donovani . Especialmente en el Nuevo Mundo, la infección es una enfermedad zoonótica que involucra a diferentes especies caninas, incluido el perro doméstico y las dos especies de zorros, Lycalopex vetulus y Cerdocyon Cerdocyon . En la región mediterránea, los perros domésticos y las tres especies de zorros Vulpes vulpes , V. corsac y V. zerda son reservorios habituales. En África y Brasil, también se ha informado que algunos marsupiales y roedores albergan L. donovani.
Epidemiología
Se estima que la leishmaniasis visceral (LV) afecta a más de 100 millones de personas en todo el mundo, con 500.000 nuevos casos y más de 50.000 muertes cada año. Aunque L. donovani es solo la segunda Leishmania más prevalente que causa LV, es la forma más peligrosa y directamente fatal para los humanos. Más del 90% de los casos notificados proceden de India , Bangladesh , Nepal , Sudán y Brasil . En la India, prevalece en la región oriental que incluye Bihar , Bengala Occidental , el este de Uttar Pradesh , Assam y las estribaciones de Sikkim . Es responsable de decenas de miles de muertes entre los africanos del este y sur de Sudán. Durante la epidemia de 1984-1994, el número de muertos llegó al 70% en la población sudanesa . Además, debido a la aparición de farmacorresistencia, la prevalencia no está disminuyendo y, de hecho, se ha extendido a Europa central. Por ejemplo, a finales de la década de 1990 se notificaron cientos de casos en Suiza .
Patogenicidad
L. donovani es el agente causante de la leishmaniasis visceral, tradicionalmente conocida como kala-azar ("fiebre negra", particularmente en la India), debido a sus síntomas característicos. La enfermedad es muy letal si no se trata adecuadamente. El período de incubación generalmente varía de 3 a 6 meses y, en algunos casos, puede ser de más de un año. En la leishmaniasis india, la incubación puede durar tan solo 10 días. Las células diana son las del sistema de fagocitos mononucleares . Los dos tejidos principales de la infección son el bazo y el hígado. Los síntomas clínicos incluyen pirexia (fiebre alta recurrente que puede ser continua o remitente), agrandamiento del bazo y del hígado y pigmentación intensa de la piel que oscurece el aspecto físico (razón por la que se denomina "fiebre negra"). En menor medida, la mucosa del intestino delgado y los ganglios linfáticos también son invadidos por el parásito. Los síntomas morfológicos se notan especialmente en las regiones facial y abdominal. La piel se vuelve áspera y dura. En las infecciones africanas, las erupciones verrugosas son comunes. En una etapa completamente desarrollada, el paciente presenta emaciación y anemia . Cuando las instalaciones médicas son deficientes, la mortalidad puede llegar al 75% -95% en los dos años posteriores a la epidemia. La enfermedad suele ir acompañada de complicaciones como disentería , tuberculosis , septicemia e incluso infección por VIH .
Invasión celular y respuesta inmunológica
Los amastigotes de L. donovani ingresan a los macrófagos a través de un proceso dependiente de Rac1 y Arf6 , y se encuentran en vacuolas fagocíticas que interactúan con endosomas y lisosomas y adquieren características lisosómicas. Durante la fagocitosis por macrófagos, los promastigotes inhiben la formación del fagolisosoma , un producto celular mediante el cual se eliminan los patógenos invasores. El promastigote puede hacer esto usando su glicolípido lipofosfoglicano (LPG) en su membrana celular . El GLP causa la desorganización de la actina F y la alteración de los microdominios de lípidos fagosómicos. Son capaces de evadir las acciones microbicidas de los macrófagos, que pueden matar patógenos comunes utilizando intermediarios reactivos de nitrógeno y oxígeno. Subvierten efectivamente la producción de especies reactivas de oxígeno . De esta manera, los amastigotes pueden sobrevivir y replicarse dentro de estos sistemas inmunes primarios. Los parásitos manipulan la vía de señalización celular de los macrófagos, como la regulación a la baja de la señalización Jak / stat , la producción de NO y TNF-α , y también bloqueando la vía dependiente de NF-κB . Hay dos mecanismos principales de evasión inmunitaria, como la inducción de respuestas inmunosupresoras de IL-10 y la generación de respuestas de células T CD8 (+) deficientes y funcionalmente deterioradas .
Tratamiento
El método de tratamiento convencional es una inyección intravenosa con compuestos de antimonio , como el pentostam . Desafortunadamente, estos quimioterapéuticos son tan venenosos que aproximadamente el 15% de los pacientes mueren a causa de los tratamientos. Para agravar la situación, la resistencia a los medicamentos ha evolucionado en los parásitos contra los antimoniales tradicionales. Según estimaciones aproximadas, alrededor del 40% de los pacientes en India ya son resistentes a esta terapia.
También se usa comúnmente otro fármaco antimicrobiano, la anfotericina B. La anfotericina B liposomal (L-AmB) ha sido un fármaco de elección en la India, pero es prácticamente inútil en África debido a su baja eficacia en la cepa africana del parásito. Además, la anfotericina B tiene efectos adversos graves. Sus efectos agudos incluyen náuseas , vómitos , escalofríos , fiebre , hipertensión o hipotensión e hipoxia , y su efecto crónico es la nefrotoxicidad .
En 1999, se demostró que un medicamento contra el cáncer, la miltefosina, era muy eficaz (tasa de curación del 95%) entre los pacientes indios. Esta fue la primera vez que un fármaco oral es eficaz para la leishmaniasis visceral. Los ensayos clínicos demostraron que el nuevo fármaco es relativamente inofensivo. Los efectos más adversos fueron solo vómitos y diarrea en el 20-28% de los pacientes, que fueron bastante leves. La droga ha sido aprobada oficialmente en India. La dosis recomendada es de 100 mg por día durante un período de cuatro semanas.
Evolución
L. donovani ahora se considera un complejo de especies, como lo indican los diferentes síntomas patológicos que ocurren en diferentes áreas geográficas donde las especies del flebótomos vector también son diferentes. Sin embargo, ninguno de los parásitos se distingue morfológicamente, excepto por análisis molecular, lo que los convierte en especies crípticas. Los datos moleculares muestran que el genotipo está fuertemente correlacionado con el origen geográfico. La secuenciación del ADN de diferentes cepas geográficas indica que el complejo protozoario se puede clasificar en dos taxones válidos , L. donovani y L. infantum . El género Leishmania probablemente se originó en América del Sur , desde donde emigró a Asia. L. donovani y L. infantum divergieron ~ 1 Mya, con una mayor divergencia de grupos genéticos infraespecíficos entre 0,4 y 0,8 Mya.