Yodotironina desyodasa - Iodothyronine deiodinase

Tiroxina 5-desyodasa de tipo III
Núcleo catalítico de yodotironina desyodasa 3 de ratón extraído de la entrada 4TR3 del PDB
Identificadores
CE no.	1.97.1.11
No CAS.	74506-30-2
Bases de datos
IntEnz	Vista IntEnz
BRENDA	Entrada BRENDA
FÁCIL	NiceZyme vista
KEGG	Entrada KEGG
MetaCyc	camino metabólico
PRIAM	perfil
Estructuras PDB	RCSB PDB PDBe PDBsum
Ontología de genes	AmiGO / QuickGO
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Las yodotironina desyodinasas ( EC 1.21.99.4 y EC 1.21.99.3 ) son una subfamilia de enzimas desyodasas importantes en la activación y desactivación de las hormonas tiroideas . La tiroxina (T ₄ ), el precursor de la 3,5,3'- triyodotironina (T ₃ ) se transforma en T ₃ mediante la actividad desyodasa. La T ₃ , al unirse a un receptor nuclear de la hormona tiroidea , influye en la expresión de genes en prácticamente todas las células de los vertebrados. Las yodotironina desyodinasas son inusuales porque estas enzimas contienen selenio , en forma de un aminoácido selenocisteína que de otro modo sería raro .

Estas enzimas no deben confundirse con las yodotirosina desyodasas que también son desyodasas, pero no son miembros de la familia de las yodotironinas. Las yodotirosina desyodinasas (a diferencia de las yodotironina desyodinasas) no usan selenocisteína ni selenio. Las enzimas de yodotirosina actúan sobre moléculas de residuo de tirosina simple yodado para eliminar el yodo, y no utilizan como sustratos las moléculas de residuo de tirosina doble de las diversas tironinas de yodo .

Activación e inactivación

En los tejidos, las desyodasas pueden activar o desactivar las hormonas tiroideas:

• La activación se produce por conversión de la prohormona tiroxina (T ₄ ) en la hormona activa triyodotironina (T ₃ ) mediante la eliminación de un átomo de yodo en el anillo exterior.
• La inactivación de las hormonas tiroideas se produce mediante la eliminación de un átomo de yodo en el anillo interno, que convierte la tiroxina en la triyodotironina inversa inactiva (rT ₃ ), o que convierte la triyodotironina activa en diyodotironina (T ₂ ).

La mayor parte de la desyodación de tiroxina ocurre dentro de las células.

La actividad de desyodasa 2 puede regularse mediante ubiquitinación:

• La unión covalente de ubiquitina inactiva la D2 al interrumpir la dimerización y la dirige a la degradación en el proteosoma .
• La desubiquitinación que elimina la ubiquitina de D2 restaura su actividad y previene la degradación proteosomal.
• La cascada Hedgehog actúa para aumentar la ubiquitinación de D2 a través de la actividad de WSB1 , disminuyendo la actividad de D2.

El D-propranolol inhibe la tiroxina desyodasa, bloqueando así la conversión de T ₄ en T ₃ , proporcionando un efecto terapéutico, aunque mínimo.

Reacciones

Reacciones catalizadas por isoformas de desyodasas específicas

Actividad y regulación de la yodotironina desyodasa

Estructura

Las tres enzimas desyodasas comparten ciertas características estructurales en común, aunque su identidad de secuencia es inferior al 50%. Cada enzima pesa entre 29 y 33 kDa. Las desiodasas son proteínas de membrana integrales diméricas con segmentos transmembrana únicos y grandes cabezas globulares (véase más adelante). Comparten un pliegue de TRX que contiene el sitio activo que incluye el aminoácido selenocisteína raro y dos residuos de histidina . La selenocisteína está codificada por un codón UGA, que generalmente significa la terminación de un péptido a través de un codón de terminación. En experimentos de mutación puntual con Deiodinasa 1, el cambio de UGA al codón de parada TAA dio como resultado una pérdida completa de función, mientras que el cambio de UGA a cisteína (TGT) provocó que la enzima operara a alrededor del 10% de eficiencia normal. Para que UGA se lea como un aminoácido selenocisteína en lugar de un codón de parada, es necesario que esté presente una secuencia de bucle de tallo aguas abajo , la secuencia de inserción de selenocisteína (SECIS), para unirse con la proteína de unión a SECIS-2 (SBP-2 ), que se une con el factor de alargamiento EFsec. La traducción de selenocisteína no es eficaz, aunque es importante para el funcionamiento de la enzima. La desyodasa 2 se localiza en la membrana del RE, mientras que las desyodasas 1 y 3 se encuentran en la membrana plasmática.

Los dominios catalíticos relacionados de las desyodasas 1-3 presentan un pliegue de peroxirredoxina relacionado con la tiorredoxina. Las enzimas catalizan una eliminación reductora de yodo, oxidándose así de forma similar a Prx, seguida de un reciclaje reductor de la enzima.

Tipos

En la mayoría de los vertebrados, existen tres tipos de enzimas que pueden desyodar las hormonas tiroideas :

Función

La deiodinasa 1 activa T ₄ para producir T ₃ e inactiva T ₄ . Además de su función incrementada en la producción de T ₃ extratiroidea en pacientes con hipertiroidismo , su función es menos conocida que la D2 o D3 La desiodinasa 2, ubicada en la membrana del RE, convierte la T ₄ en T ₃ y es una fuente importante de la reserva citoplasmática de T ₃ . La deiodinasa 3 previene la activación de T ₄ e inactiva la T ₃ . D2 y D3 son importantes en la regulación homeostática para mantener los niveles de T ₃ en el plasma y los niveles celulares. En el hipertiroidismo, D2 se regula a la baja y D3 se regula al alza para eliminar la T ₃ adicional , mientras que en el hipotiroidismo D2 se regula al alza y D3 se regula a la baja para aumentar los niveles de T ₃ citoplasmáticos .

Los niveles séricos de T ₃ permanecen bastante constantes en individuos sanos, pero D2 y D3 pueden regular los niveles intracelulares específicos de tejido de T ₃ para mantener la homeostasis, ya que los niveles de T ₃ y T ₄ pueden variar según el órgano. Las desiodasas también proporcionan un control del desarrollo espacial y temporal de los niveles de hormona tiroidea. Los niveles de D3 son más altos al principio del desarrollo y disminuyen con el tiempo, mientras que los niveles de D2 son altos en momentos de cambios metamórficos importantes en los tejidos. Por tanto, D2 permite la producción de suficiente T ₃ en los momentos necesarios, mientras que D3 puede proteger al tejido de la sobreexposición a T ₃ .

Además, las yodotironina desyodasas (tipo 2 y 3; DIO2 y DIO3, respectivamente) responden a cambios estacionales en la secreción de melatonina impulsada por el fotoperíodo y gobiernan el catabolismo perihipotalámico de la prohormona tiroxina (T4). En los largos días de verano, la producción de T3 hipotalámica aumenta debido a la conversión de T4 mediada por DIO-2 en la hormona biológicamente activa. Este proceso permite activar vías neuroendocrinas anabólicas que mantienen la capacidad reproductiva y aumentan el peso corporal. Sin embargo, durante la adaptación a los fotoperiodos inhibidores de la reproducción, los niveles de T3 disminuyen debido a la expresión de DIO3 perihipotalámica que cataboliza T4 y T3 en aminas inactivas del receptor.

La desyodasa 2 también juega un papel importante en la termogénesis en el tejido adiposo marrón (BAT). En respuesta a la estimulación simpática, el descenso de la temperatura o la sobrealimentación con BAT, el D2 aumenta la oxidación de los ácidos grasos y desacopla la fosforilación oxidativa a través de la proteína desacoplante, lo que provoca la producción de calor mitocondrial. D2 aumenta durante el estrés por frío en BAT y aumenta los niveles intracelulares de T ₃ . En los modelos deficientes en D2, los escalofríos son una adaptación conductual al frío. Sin embargo, la producción de calor es mucho menos eficiente que desacoplar la oxidación de lípidos.

Relevancia de la enfermedad

En la miocardiopatía, el corazón vuelve a una programación genética fetal debido a la sobrecarga del corazón. Al igual que durante el desarrollo fetal, los niveles de hormona tiroidea son bajos en el tejido cardíaco sobrecargado en un estado hipotiroideo local, con niveles bajos de desyodasa 1 y desyodasa 2. Aunque los niveles de desyodasa 3 en un corazón normal son generalmente bajos, en la miocardiopatía la actividad de la desyodasa 3 está aumentada para disminuir la rotación de energía y el consumo de oxígeno.

El hipotiroidismo es una enfermedad diagnosticada por niveles disminuidos de tiroxina sérica (T ₄ ). La presentación en adultos conduce a una disminución del metabolismo, aumento de peso y complicaciones neuropsiquiátricas. Durante el desarrollo, el hipotiroidismo se considera más severo y conduce a neurotoxicidad como cretinismo u otros trastornos cognitivos humanos, metabolismo alterado y órganos subdesarrollados. La exposición a medicamentos y al medio ambiente puede provocar hipotiroidismo con cambios en la actividad de la enzima desyodasa. El fármaco ácido iopanoico (PIO) disminuyó la proliferación de células cutáneas mediante la inhibición de la enzima desyodasa tipo 1 o 2, reduciendo la conversión de T ₄ en T ₃ . El químico ambiental DE-71, un retardante de llama bromado con PBDE pentaBDE, disminuyó la transcripción de la desyodasa I hepática y la actividad enzimática en ratas recién nacidas con hipotiroidismo.

Cuantificación de la actividad enzimática

In vitro , incluidos los experimentos de cultivo celular , la actividad de desyodación se determina incubando células u homogeneizados con altas cantidades de tiroxina marcada (T ₄ ) y los cosustratos requeridos . Como medida de la desyodación, se determina y expresa la producción de yodo radiactivo y otros metabolitos fisiológicos , en particular T ₃ o T ₃ inversa (por ejemplo, como fmol / mg de proteína / minuto).

In vivo , la actividad de desyodación se estima a partir de los niveles de equilibrio de T ₃ libre y T ₄ libre . Una aproximación simple es la relación T ₃ / T ₄ , un enfoque más elaborado es calcular la actividad de suma de las desyodasas periféricas (GD) a partir de T ₄ libre, T ₃ libre y parámetros de unión a proteínas , disociación y cinética hormonal. En casos atípicos, este último enfoque puede beneficiarse de las mediciones de TBG , pero generalmente solo requiere la medición de TSH, fT3 y fT4, y como tal no tiene requisitos de laboratorio adicionales además de la medición de los mismos.

Ver también

• Yodotirosina desyodasa
• Selenio, sección Evolución en biología

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos

• Desiodinasa en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .