Epileptogénesis - Epileptogenesis
La epileptogénesis es el proceso gradual por el cual un cerebro normal desarrolla epilepsia . La epilepsia es una enfermedad crónica en la que se producen convulsiones . Estos cambios en el cerebro ocasionalmente hacen que las neuronas se activen de manera anormal e hipersincrónica, conocida como convulsión .
Causas
Las causas de la epilepsia se clasifican en términos generales como genéticas, estructurales / metabólicas o desconocidas. Cualquier cosa que cause epilepsia causa epileptogénesis, porque la epileptogénesis es el proceso de desarrollo de la epilepsia. Las causas estructurales de la epilepsia incluyen enfermedades neurodegenerativas , lesión cerebral traumática , accidente cerebrovascular , tumor cerebral , infecciones del sistema nervioso central y estado epiléptico (una convulsión prolongada o una serie de convulsiones que ocurren en rápida sucesión).
Periodo latente
Después de que ocurre una lesión cerebral, con frecuencia hay un "período de silencio" o "período latente" que dura meses o años en el que no ocurren las convulsiones; El neurocirujano canadiense Wilder Penfield llamó a este tiempo entre la lesión y la convulsión "un período silencioso de extraña maduración". Durante este período de latencia, los cambios en la fisiología del cerebro dan como resultado el desarrollo de epilepsia. Este proceso, durante el cual se forman redes neuronales hiperexcitables, se denomina epileptogénesis. Si los investigadores llegan a comprender mejor la epileptogénesis, el período de latencia puede permitir que los proveedores de atención médica interfieran con el desarrollo de la epilepsia o reduzcan su gravedad.
Fisiopatología
Los cambios que ocurren durante la epileptogénesis son poco conocidos, pero se cree que incluyen muerte celular, brote axonal, reorganización de redes neuronales, alteraciones en la liberación de neurotransmisores y neurogénesis . Estos cambios hacen que las neuronas se vuelvan hiperexcitables y pueden provocar convulsiones espontáneas.
Las regiones del cerebro que son muy sensibles a las agresiones y pueden causar epileptogénesis incluyen estructuras del lóbulo temporal como el hipocampo , la amígdala y la corteza piriforme .
Reorganización neuronal
Además de los procesos químicos, la estructura física de las neuronas del cerebro puede verse alterada. En la epilepsia adquirida tanto en humanos como en modelos animales, se pierden neuronas piramidales y se forman nuevas sinapsis .
La hiperexcitabilidad, un rasgo característico de la epileptogénesis en la que aumenta la probabilidad de que se activen las redes neuronales , puede deberse a la pérdida de neuronas inhibidoras, como las interneuronas GABAérgicas , que normalmente compensarían la excitabilidad de otras neuronas. Los circuitos neuronales epilépticos son conocidos por ser hiperexcitables y por carecer del equilibrio normal de neuronas glutamatérgicas (las que suelen incrementar la excitación) y GABAérgicas (las que la disminuyen). Además, los niveles de GABA y la sensibilidad de los receptores GABA A al neurotransmisor pueden disminuir, dando como resultado una menor inhibición.
Otro mecanismo propuesto para la epileptogénesis en TBI es que el daño a la sustancia blanca causa hiperexcitabilidad al socavar eficazmente la corteza cerebral .
Activación del receptor de glutamato
Se cree que la activación de los receptores bioquímicos en la superficie de las neuronas está involucrada en la epileptogénesis; estos incluyen el receptor de neurotrofina TrkB y los receptores de glutamato ionotrópicos y los receptores de glutamato metabotrópicos (los que están directamente ligados a un canal iónico y los que no lo están, respectivamente). Cada uno de estos tipos de receptor puede, cuando se activa, causar un aumento en la concentración de iones de calcio (Ca 2+ ) dentro del área de la célula en la que se encuentran los receptores, y este Ca 2+ puede activar enzimas como Src y Fyn que puede provocar epileptogénesis.
La liberación excesiva del neurotransmisor glutamato es ampliamente reconocida como una parte importante de la epileptogénesis al comienzo de una lesión cerebral , incluso en humanos. La liberación excesiva de glutamato da como resultado excitotoxicidad , en la que las neuronas se despolarizan excesivamente , las concentraciones de Ca 2+ intracelular aumentan bruscamente y resulta en daño celular o muerte. La actividad glutamatérgica excesiva también es una característica de los circuitos neuronales después de que se ha desarrollado la epilepsia, pero el glutamato no parece jugar un papel importante en la epileptogénesis durante el período latente. Otro factor de hiperexcitabilidad puede incluir una disminución en la concentración de Ca 2+ fuera de las células (es decir, en el espacio extracelular ) y una disminución en la actividad de ATPasa en las células gliales .
Interrupción de la barrera hematoencefálica
La disrupción de la barrera hematoencefálica (BHE) ocurre con una alta prevalencia después de todas las lesiones cerebrales que pueden causar epilepsia posterior a la lesión, como apoplejía, lesión cerebral traumática, infección cerebral o tumor cerebral. Se demostró que la interrupción de BBB subyace a la epileptogénesis mediante varios modelos experimentales. Además, se demostró que la albúmina , la proteína más frecuente en el suero, es el agente que se filtra de la sangre al parénquima cerebral en condiciones de disrupción de la BHE e induce la epileptogénesis mediante la activación del receptor beta del factor de crecimiento transformante en los astrocitos . Investigaciones adicionales expusieron que este proceso está mediado por un patrón inflamatorio único y la formación de sinapsis excitadoras . La influencia patogénica también se atribuyó a la extravasación de otras sustancias sanguíneas como la hemosiderina o el hierro . El hierro de la hemoglobina , una molécula de los glóbulos rojos, puede provocar la formación de radicales libres que dañan las membranas celulares ; este proceso se ha relacionado con la epileptogénesis.
Tratamiento
Un objetivo principal de la investigación de la epilepsia es la identificación de terapias para interrumpir o revertir la epileptogénesis. Los estudios en gran parte en modelos animales han sugerido una amplia variedad de posibles estrategias antiepilépticas aunque, hasta la fecha, no se ha demostrado que dicha terapia sea antiepiléptica en los ensayos clínicos. Algunos fármacos anticonvulsivos , incluidos levetiracetam y etosuximida, han mostrado una actividad prometedora en modelos animales. Otras estrategias prometedoras son la inhibición de la señalización de interleucina 1β por fármacos como VX-765 ; modulación de la señalización de esfingosina 1-fosfato por fármacos como fingolimod ; activación de la diana mamífera de la rapamicina ( mTOR ) por fármacos como la rapamicina ; la hormona eritropoyetina ; y, paradójicamente, fármacos como el antagonista del receptor adrenérgico α2 atipamezol y el antagonista cannabinoide CB1 SR141716A ( rimonabant ) con actividad proexcitadora. El descubrimiento del papel que juega la activación de TGF-beta en la epileptogénesis planteó la hipótesis de que el bloqueo de esta señalización puede prevenir la epileptogénesis. Se demostró que losartán , un fármaco de uso común para el tratamiento de la hipertensión, previene la epilepsia y facilita la curación de la BHE en modelos animales. Probar el potencial de agentes antiepilépticos (p. Ej., Losartán) o fármacos curativos BBB requiere biomarcadores para la selección de los pacientes y el seguimiento del tratamiento. Se demostró la capacidad de las imágenes de disrupción de BBB en modelos animales para servir como un biomarcador de epileptogénesis y también se demostró que los patrones EEG específicos predicen la epilepsia en varios modelos.
Historia
A lo largo de la mayor parte de la historia de la que existen registros escritos sobre el tema, probablemente se creyó en general que la epilepsia se produjo a través de un proceso sobrenatural. Incluso dentro de la profesión médica, no fue hasta el siglo XVIII que se abandonaron las ideas de la epileptogénesis como fenómeno sobrenatural. Sin embargo, las explicaciones biológicas también existen desde hace mucho tiempo y, a veces, las explicaciones contienen elementos biológicos y sobrenaturales.
Investigar
La epileptogénesis que ocurre en el cerebro humano se ha modelado en una variedad de modelos animales y modelos de cultivo celular . La epileptogénesis no se comprende bien, y una mayor comprensión del proceso puede ayudar a los investigadores a prevenir las convulsiones, diagnosticar la epilepsia y desarrollar tratamientos para prevenirla.