AGR2 - AGR2
El homólogo de la proteína 2 de gradiente anterior (AGR-2), también conocido como homólogo de la proteína XAG-2 de la glándula de cemento secretada , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen AGR2 . El homólogo de gradiente anterior 2 se descubrió originalmente en Xenopus laevis . En Xenopus, AGR2 juega un papel en la diferenciación de las glándulas de cemento, pero en las líneas celulares de cáncer humano, los niveles altos de AGR2 se correlacionan con la regulación a la baja de la respuesta de p53 , la migración celular y la transformación celular. Sin embargo, ha habido otras observaciones de que AGR2 puede reprimir el crecimiento y la proliferación.
Descubrimiento en Xenopus laevis
Los genes de gradiente anterior de Xenopus laevis (XAG-1, XAG-2 y XAG-3) se descubrieron mediante la disección de embriones de diferentes edades. Se expresan en la región anterior del ectodermo dorsal en embriones de gástrula tardía . La expresión de XAG-2 se concentra en la región anterior del ectodermo dorsal, y esta región corresponde al ángulo de la glándula de cemento. Posteriormente se han descubierto muchas otras proteínas homólogas en Xenopus.
Distribución de tejidos
AGR2 es el homólogo humano de XAG-2. Se expresa fuertemente en tejidos que secretan moco o funcionan como órganos endocrinos, incluidos los pulmones, el estómago, el colon, la próstata y el intestino delgado. Se ha demostrado que su expresión proteica está regulada tanto por andrógenos como por estrógenos.
Estructura y función
AGR2 es una proteína disulfuro isomerasa , con un solo motivo de dominio activo CXXS para reacciones de oxidación y reducción. AGR2 forma disulfuros mixtos en sustratos, como la mucina intestinal . AGR2 interactúa con Mucina 2 a través de su dominio similar a tiorredoxina formando un enlace heterodisulfuro con residuos de cisteína en MUC2. Se sugiere que AGR2 desempeña un papel en el plegamiento de proteínas, y tiene un motivo C-terminal KTEL similar a las secuencias de retención del retículo endoplásmico KDEL y KVEL .
Significación clínica
Agr2 se encuentra en el cromosoma 7p 21, una región que tiene frecuentes alteraciones genéticas. Se identificó por primera vez en células de cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo. Estudios posteriores mostraron niveles elevados de AGR2 en adenocarcinomas de esófago, páncreas y próstata. En el esófago de Barrett , la expresión de Agr2 se eleva más de 70 veces en comparación con el epitelio esofágico normal. Por lo tanto, esta proteína por sí sola es suficiente para distinguir el esófago de Barrett, que está relacionado con el adenocarcinoma de esófago, de un esófago normal.
Existen niveles variables de AGR2 en diferentes cánceres. En el cáncer de mama, una alta expresión de AGR2 se correlaciona con una baja tasa de supervivencia. Los niveles de AGR2 están elevados en el tejido preneoplásico del esófago de Barrett . AGR2 también se asocia con el cáncer de próstata, aunque los niveles más bajos se asocian con grados más altos de Gleason .
En contraste con la regulación positiva de AGR2 en varios cánceres, la regulación negativa de AGR2 está relacionada con la enfermedad inflamatoria intestinal y aumenta el riesgo de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa . Esto implica la importancia de AGR2 en el mantenimiento de la función de barrera epitelial, que está respaldada por moléculas FOXA1 y FOXA2 (factores de transcripción para células caliciformes epiteliales ) que pueden activar el promotor AGR2.
Cáncer de mama
En el cáncer de mama, la expresión de AGR2 y estrógeno (ER) se correlacionan positivamente. Aproximadamente el 70% de los pacientes con cáncer de mama tienen células de cáncer de mama que expresan en gran medida RE y receptores de progesterona (PgR). Estos pacientes normalmente se tratan con terapia endocrina. El tamoxifeno , que bloquea la unión del estradiol a su receptor, es el tratamiento estándar para el cáncer de mama ER positivo. Sin embargo, alrededor de un tercio de los pacientes no responden a esta terapia y el aumento de AGR2 puede ser una de las razones.
Existe una correlación positiva para un nivel más alto de expresión de AGR2 con resultados terapéuticos deficientes en pacientes con cáncer de mama ERα positivo. La expresión de ARNm de Agr2 está elevada en estudios in vitro e in vivo que responden a la terapia adyuvante con tamoxifeno, por lo que es probable que AGR2 proporcione un efecto agonista sobre el tamoxifeno. Por lo tanto, AGR2 es un posible biomarcador predictivo al seleccionar pacientes con cáncer de mama ER positivo para participar en esta terapia. Aunque los niveles de ARNm de Agr2 están correlacionados con la respuesta a la terapia con tamoxifeno, los niveles de proteína AGR2 aún no se han asociado estadísticamente con la terapia. Se ha demostrado que una terapia combinatoria con anastrozol y fulvestrant previene la unión del RE al promotor Agr2 , y se ha mejorado el pronóstico en los pacientes que lo reciben, posiblemente porque la expresión de AGR2 en los tumores se ha reducido.
Lo que AGR2 hace en los cánceres es poco conocido. En el cáncer de mama, HSP90 es una chaperona molecular expresada en las células tumorales cuando existe un exceso de proteína desplegada, y se ha informado que su cochaperona induce la expresión de AGR2, por lo que el retículo endoplásmico puede usar AGR2 para ayudar con el plegamiento de proteínas. para aliviar el estrés proteotóxico. AGR2 también puede ayudar a regular los niveles de proteína y ARNm en una célula en general. Durante la última etapa del embarazo y la lactancia, los niveles de AGR2 alcanzan su punto máximo cuando se producen las proteínas de la leche, y los ratones knockout de Agr2 específicos mamarios tenían la expresión de ARNm de la proteína de la leche regulada a la baja.
Cancer de prostata
AGR2 se expresa en niveles relativamente altos para pacientes con cáncer de próstata . Las pruebas de sedimento de orina determinaron que los niveles de transcripción de Agr2 estaban elevados. La expresión de AGR2 aumentó en células de cáncer de próstata metastásico cultivadas en un microambiente de médula ósea, donde se detectaron niveles intensos de ARNm de Agr2 , lo que sugiere que AGR2 es necesario para la metástasis ósea de las células de cáncer de próstata. Sin embargo, los niveles de transcripción de AGR2 fueron más bajos en las lesiones metastásicas en comparación con el tumor primario. Una mayor probabilidad de recurrencia del cáncer de próstata está relacionada con niveles relativamente más bajos de AGR2.
Se demostró que el agotamiento de AGR2 a través de la eliminación de genes da como resultado la acumulación de líneas celulares de cáncer de próstata en la fase G0 / G1 del ciclo celular, mientras que la expresión forzada de AGR condujo a un aumento en la proliferación celular. Se determinó que AGR2 estaba involucrado en la adhesión celular. Las células de cáncer de próstata silenciadas con Agr2 tuvieron una gran disminución en asociación con fibronectina , pérdida de expresión de integrina y reducción de la migración de células tumorales. Además de estos estudios, AGR2 se encontraba entre un conjunto de genes asociados consistentemente con la visibilidad del tumor de próstata en la resonancia magnética en un análisis bioinformático, el análisis encontró que los tumores más visibles albergaban características genéticas más agresivas. El estudio también encontró que los genes involucrados con las interacciones entre células y ECM están alterados en tumores visibles por resonancia magnética agresivos, lo que refleja potencialmente la asociación de AGR2 con la adhesión celular y la señalización de integrinas .
Cáncer de páncreas
Se descubrió que el ARNm de AGR2 aumenta en lesiones precancerosas y células neoplásicas de tumores pancreáticos y líneas celulares cancerosas. El silenciamiento transitorio de AGR2 mediante ARN interferente pequeño y ARN en horquilla corta reduce significativamente la proliferación e invasión celular al tiempo que aumenta la eficacia del tratamiento con gemcitabina en líneas celulares de cáncer de páncreas in vitro , lo que indica que AGR2 puede ayudar a las células de cáncer de páncreas a sobrevivir y proteger los tumores de los tratamientos quimioterapéuticos para el páncreas. cáncer. Esto es fundamental porque se reconoce que el cáncer de páncreas es muy resistente a los tratamientos y las tasas de supervivencia a cinco años del cáncer de páncreas son extremadamente bajas.
Interacciones de proteínas
Se ha demostrado que la proteína AGR2 interactúa con las proteínas C4.4A y DAG-1 que están asociadas con la formación de metástasis , ya que estas proteínas transmembrana están involucradas en las interacciones de las células y la matriz entre el cáncer y las células normales. AGR2 es capaz de suprimir la actividad de p53 al prevenir la fosforilación después del daño del ADN . Se ha demostrado que AGR2 se une a Reptin , un represor de tumores, en el núcleo.
Referencias
enlaces externos
- Ubicación del genoma humano AGR2 y página de detalles del gen AGR2 en UCSC Genome Browser .
Otras lecturas
- Zhang JS, Gong A, Cheville JC, Smith DI, Young CY (2005). "AGR2, una proteína secretora inducible por andrógenos sobreexpresada en cáncer de próstata". Genes Cromosomas Cáncer . 43 (3): 249–59. doi : 10.1002 / gcc.20188 . PMID 15834940 . S2CID 30642129 .
- Fritzsche FR, Dahl E, Pahl S, Burkhardt M, Luo J, Mayordomo E, Gansukh T, Dankof A, Knuechel R, Denkert C, Winzer KJ, Dietel M, Kristiansen G (2006). "Relevancia pronóstica de la expresión de AGR2 en cáncer de mama" . Clin. Cancer Res . 12 (6): 1728–34. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-05-2057 . PMID 16551856 .
- Zhang Y, Forootan SS, Liu D, Barraclough R, Foster CS, Rudland PS, Ke Y (2007). "El aumento de la expresión del gradiente anterior-2 se asocia significativamente con la escasa supervivencia de los pacientes con cáncer de próstata" . Enfermedad prostática del cáncer de próstata . 10 (3): 293–300. doi : 10.1038 / sj.pcan.4500960 . PMID 17457305 .