SWI / SNF - SWI/SNF
| Snf2 ATPasa unida a un nucleosoma | |||||||||
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 Reconstrucción crio-EM de S. cerevisiae Snf2 ATPasa en complejo con un nucleosoma
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| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Snf2 | ||||||||
| Pfam | PF00176 | ||||||||
| InterPro | IPR000330 | ||||||||
| INTELIGENTE | DEXDc | ||||||||
| SCOP2 | 5x0x / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
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En biología molecular , SWI / SNF (SWItch / Sucrose Non-Fermentable), es una subfamilia de complejos remodeladores de cromatina dependientes de ATP , que se encuentra en eucariotas . En otras palabras, es un grupo de proteínas que se asocian para remodelar la forma en que se empaqueta el ADN. Este complejo está compuesto por varias proteínas, productos de los genes SWI y SNF ( SWI1 , SWI2 / SNF2 , SWI3 , SWI5 , SWI6 ), así como otros polipéptidos . Posee una actividad ATPasa estimulada por ADN que puede desestabilizar las interacciones histona- ADN en nucleosomas reconstituidos de una manera dependiente de ATP , aunque se desconoce la naturaleza exacta de este cambio estructural. La subfamilia SWI / SNF proporciona un reordenamiento de nucleosomas crucial , que se ve como expulsión y / o deslizamiento. El movimiento de los nucleosomas proporciona un acceso más fácil a la cromatina, lo que permite que los genes se activen o repriman.
Los análogos humanos de SWI / SNF son " factores asociados a BRG1 o BRM ", o BAF (SWI / SNF-A) y "BAF asociado a polibromo", que también se conoce como PBAF (SWI / SNF-B). También existen análogos de SWI / SNF de Drosophila , conocidos como "Proteína asociada a Brahma", o BAP y "BAP asociado a polibromo", también conocido como PBAP.
Mecanismo de acción
Se ha descubierto que el complejo SWI / SNF (en levaduras) es capaz de alterar la posición de los nucleosomas a lo largo del ADN . Estas alteraciones se clasifican de tres formas diferentes, y se ven como los procesos de deslizamiento de nucleosomas, expulsión de nucleosomas y expulsión de solo ciertos componentes del nucleosoma. Debido a las acciones realizadas por la subfamilia SWI / SNF, se les conoce como "remodeladores de acceso" y promueven la expresión génica al exponer los sitios de unión para que los factores de transcripción puedan unirse más fácilmente. Se han propuesto dos mecanismos para la remodelación de nucleosomas por SWI / SNF. El primer modelo sostiene que una difusión unidireccional de un defecto de torsión dentro del ADN nucleosómico da como resultado una propagación del ADN en forma de sacacorchos sobre la superficie del octámero que se inicia en el sitio de entrada del ADN del nucleosoma. El otro se conoce como mecanismo de "protuberancia" o "bucle de recaptura" e implica la disociación del ADN en el borde del nucleosoma con la reasociación del ADN dentro del nucleosoma, formando una protuberancia de ADN en la superficie del octámero. El bucle de ADN se propagaría luego a través de la superficie del octámero de histonas en forma de onda, dando como resultado el reposicionamiento del ADN sin cambios en el número total de contactos de histona-ADN. Un estudio reciente ha proporcionado pruebas sólidas en contra del mecanismo de difusión por torsión y ha fortalecido aún más el modelo de recaptura de bucle.
Papel como supresor de tumores
El complejo de mamíferos SWI / SNF (mSWI / SNF) funciona como supresor de tumores en muchos cánceres malignos humanos. Los primeros estudios identificaron que las subunidades SWI / SNF estaban ausentes con frecuencia en las líneas celulares cancerosas. SWI / SNF se identificó por primera vez en 1998 como un supresor de tumores en tumores rabdoides , un cáncer maligno pediátrico poco común. Otros casos de SWI / SNF que actúan como supresores de tumores provienen de la deleción heterocigótica de BAF47 o la alteración de BAF47. Estos casos dan como resultado casos de LMC crónica y aguda y, en casos más raros, linfoma de Hodgkin , respectivamente. Para demostrar que BAF47, también conocido como SMARCB1 , actúa como supresor de tumores, se llevaron a cabo experimentos que dieron como resultado la formación de tumores rabdoides en ratones mediante la eliminación total de BAF47. A medida que disminuyeron los costos de secuenciación de ADN, muchos tumores se secuenciaron por primera vez alrededor de 2010. Varios de estos estudios revelaron que SWI / SNF es un supresor de tumores en varias neoplasias malignas diversas. Varios estudios revelaron que las subunidades del complejo de mamíferos, incluidas ARID1A, PBRM1, SMARCB1, SMARCA4 y ARID2, con frecuencia están mutadas en cánceres humanos. Se ha observado que la pérdida total de BAF47 es extremadamente rara y, en cambio, la mayoría de los casos de tumores que resultaron de las subunidades SWI / SNF provienen de la deleción de BRG1, la deleción de BRM o la pérdida total de ambas subunidades. Un análisis adicional concluyó que la pérdida total de ambas subunidades estaba presente en aproximadamente el 10% de las líneas de células tumorales después de examinar 100 líneas de células. Un metanálisis de muchos estudios de secuenciación demostró que SWI / SNF está mutado en aproximadamente el 20% de las neoplasias malignas humanas.
Estructura del complejo SWI / SNF
Los estudios de microscopía electrónica de SWI / SNF y RSC (SWI / SNF-B) revelan grandes estructuras lobuladas de 1.1-1.3 MDa. Estas estructuras se parecen a RecA y cubren ambos lados de una sección conservada del dominio ATPasa . El dominio también contiene un dominio separado, HSA , que es capaz de unirse a actina y reside en el extremo N-terminal . El dominio bromo presente es responsable de reconocer y unir lisinas que han sido acetiladas. Hasta la fecha no se han obtenido estructuras de resolución atómica de todo el complejo SWI / SNF, debido a que el complejo proteico es muy dinámico y está compuesto por muchas subunidades. Sin embargo, se han descrito dominios y varias subunidades individuales de levaduras y mamíferos. En particular, la estructura crio-EM de la ATPasa Snf2 en un complejo con un nucleosoma muestra que el ADN nucleosómico se deforma localmente en el sitio de unión. Un modelo de la ATPasa de mamífero SMARCA4 muestra características similares, basadas en el alto grado de homología de secuencia con la levadura Snf2. La interfaz entre dos subunidades, BAF155 (SMARCC1) y BAF47 (SMARCB1) también se resolvió, proporcionando información importante sobre los mecanismos de la vía de ensamblaje del complejo SWI / SNF.
Dominio proteico SWIB / MDM2
El dominio proteico , SWIB / MDM2, abreviatura de SWI / SNF complex B / MDM2 es un dominio importante. Este dominio proteico se ha encontrado tanto en el complejo B SWI / SNF como en el regulador negativo del supresor de tumores p53 MDM2. Se ha demostrado que MDM2 es homólogo al complejo SWIB.
Función
La función principal del dominio de la proteína SWIB es ayudar a la expresión génica . En la levadura , este dominio de proteína expresa ciertos genes, en particular BADH2 , GAL1, GAL4 y SUC2. Funciona aumentando la transcripción . Tiene actividad de ATPasa , lo que significa que descompone el ATP , la unidad básica de la moneda energética. Esto desestabiliza la interacción entre el ADN y las histonas. La desestabilización que se produce altera la cromatina y abre los dominios de unión a la transcripción. Entonces, los factores de transcripción pueden unirse a este sitio, lo que lleva a un aumento de la transcripción.
Interacción de proteínas
Las interacciones entre las proteínas del complejo SWI / SNF y la cromatina permiten la unión de factores de transcripción, lo que provoca un aumento de la transcripción.
Estructura
Se sabe que este dominio proteico contiene una hélice alfa corta .
Miembros de la familia
A continuación se muestra una lista de miembros de la familia de levaduras SWI / SNF con ortólogos humanos y de Drosophila :
| Levadura | Humano | Drosophila | Función |
|---|---|---|---|
| SWI1 | ARID1A , ARID1B | OSA | Contiene motivos de unión al receptor nuclear LXXLL |
| SWI2 / SNF2 | SMARCA2 , SMARCA4 | BRM | Remodelación de cromatina dependiente de ATP |
| SWI3 | SMARCC1 , SMARCC2 | Moira / BAP155 | Secuencia similar; función desconocida |
| SWP73 / SNF12 | SMARCD1 , SMARCD2 , SMARCD3 | BAP60 | Secuencia similar; función desconocida |
| SWP61 / ARP7 | ACTL6A , ACTL6B | Proteína similar a la actina | |
| SNF5 | SMARCB1 | SNR1 | Remodelación de cromatina dependiente de ATP |
Historia
El complejo SWI / SNF se descubrió por primera vez en la levadura Saccharomyces cerevisiae . Recibió su nombre después de la detección inicial de mutaciones que afectarían las vías para ambos tipos de apareamiento de levadura (SWI) y sacarosa no fermentadora (SNF).