Gen cuidador - Caretaker gene
Los genes cuidadores codifican productos que estabilizan el genoma. Fundamentalmente, las mutaciones en los genes cuidadores provocan inestabilidad genómica . Las células tumorales surgen de dos clases distintas de inestabilidad genómica: inestabilidad mutacional que surge de cambios en la secuencia de nucleótidos del ADN e inestabilidad cromosómica que surge de un reordenamiento inadecuado de los cromosomas .
Los cambios en el genoma que permiten la proliferación celular descontrolada o la inmortalidad celular son responsables del cáncer . Se cree que los principales cambios en el genoma que conducen al cáncer surgen de mutaciones en genes supresores de tumores . En 1997, Kinzler y Bert Vogelstein agruparon estos genes de susceptibilidad al cáncer en dos clases: "cuidadores" y "guardianes". En 2004, Franziska Michor, Yoh Iwasa y Martin Nowak propusieron una tercera clasificación de genes supresores de tumores ; genes del "paisajista". A diferencia de los genes guardianes, los genes guardianes codifican productos génicos que actúan para prevenir el crecimiento de células cancerosas potenciales y prevenir la acumulación de mutaciones que conducen directamente a una mayor proliferación celular.
La tercera clasificación de genes, los paisajistas, codifican productos que, cuando mutan, contribuyen al crecimiento neoplásico de las células al fomentar un entorno estromal que conduce a la proliferación celular no regulada.
Genes en contexto
Vías hacia el cáncer a través de los cuidadores
El proceso de replicación del ADN coloca inherentemente a las células en riesgo de adquirir mutaciones. Por tanto, los genes cuidadores son de vital importancia para la salud celular. Las rondas de replicación celular permiten la fijación de genes mutados en el genoma . Los genes cuidadores proporcionan estabilidad al genoma al evitar la acumulación de estas mutaciones.
Los factores que contribuyen a la estabilización del genoma incluyen puntos de control adecuados del ciclo celular, vías de reparación del ADN y otras acciones que aseguran la supervivencia celular después del daño del ADN. Las operaciones específicas de mantenimiento del ADN codificadas por genes cuidadores incluyen reparación por escisión de nucleótidos , reparación por escisión de bases , vías de recombinación de unión de extremos no homólogos , vías de reparación de errores de apareamiento y metabolismo de telómeros .
Las mutaciones con pérdida de función en los genes cuidadores permiten que sobrevivan las mutaciones en otros genes que pueden resultar en una mayor conversión de una célula normal en una célula neoplásica , una célula que; (1) se divide con más frecuencia de lo debido o (2) no muere cuando las condiciones justifican la muerte celular. Por tanto, los genes cuidadores no regulan directamente la proliferación celular. En cambio, evitan que otras mutaciones sobrevivan, por ejemplo, al ralentizar el proceso de división celular para permitir que se complete la reparación del ADN o al iniciar la apoptosis de la célula. En los experimentos de eliminación y rescate genéticos, la restauración de un gen cuidador de la forma mutada a la versión de tipo salvaje no limita la tumorigénesis. Esto se debe a que los genes cuidadores solo contribuyen indirectamente a la vía del cáncer.
La inactivación de genes cuidadores es ambientalmente equivalente a exponer la célula a mutágenos incesantemente. Por ejemplo, una mutación en un gen cuidador que codifica una vía de reparación del ADN que conduce a la incapacidad de reparar adecuadamente el daño del ADN podría permitir el crecimiento celular descontrolado. Este es el resultado de mutaciones de otros genes que se acumulan sin control como resultado de productos genéticos defectuosos codificados por los cuidadores.
Además de proporcionar estabilidad genómica, los cuidadores también proporcionan estabilidad cromosómica. La inestabilidad cromosómica resultante de genes cuidadores disfuncionales es la forma más común de inestabilidad genética que conduce al cáncer en humanos. De hecho, se ha propuesto que estos genes cuidadores son responsables de muchas predisposiciones hereditarias a los cánceres.
En los individuos predispuestos al cáncer a través de mutaciones en genes cuidadores, se requieren un total de tres mutaciones somáticas posteriores para adquirir el fenotipo canceroso. Deben producirse mutaciones en el alelo guardián normal restante además de ambos alelos de genes guardián dentro de esa célula para que dicha célula se convierta en neoplasia. Por lo tanto, el riesgo de cáncer en estas poblaciones afectadas es mucho menor en comparación con el riesgo de cáncer en las familias predispuestas al cáncer a través de la vía del guardián.
Caminos hacia el cáncer a través de los guardianes
En muchos casos, los genes guardianes codifican un sistema de controles y equilibrios que controlan la división celular y la muerte. Cuando se produce un daño tisular, por ejemplo, los productos de los genes guardianes aseguran que el equilibrio entre el crecimiento celular y la muerte celular permanezca bajo control. En presencia de genes guardianes competentes, las mutaciones de otros genes no conducen a desequilibrios continuos del crecimiento.
Las mutaciones que alteran estos genes conducen a una diferenciación y regulación del crecimiento irregular. Cada tipo de célula tiene solo uno, o al menos muy pocos, genes guardianes. Si una persona está predispuesta al cáncer, ha heredado una mutación en una de las dos copias de un gen guardián. La mutación del alelo alternativo conduce a la progresión a neoplasia.
Históricamente, el término gen guardián se acuñó por primera vez en asociación con el gen APC , un supresor de tumores que se encuentra constantemente mutado en tumores colorrectales. Los genes guardianes son, de hecho, específicos de los tejidos en los que residen.
La probabilidad de que ocurran mutaciones en otros genes aumenta cuando los mecanismos de la vía de reparación del ADN se dañan como resultado de mutaciones en los genes cuidadores. Por tanto, la probabilidad de que se produzca una mutación en un gen guardián aumenta cuando el gen guardián ha mutado.
La apoptosis , o suicidio celular inducido, suele servir como mecanismo para prevenir el crecimiento celular excesivo. Los genes gatekeeper regulan la apoptosis. Sin embargo, en los casos en que se justifica el crecimiento o el recrecimiento de tejido, estas señales deben inactivarse o la regeneración neta de tejido sería imposible. Por lo tanto, las mutaciones en los genes que controlan el crecimiento darían lugar a las características de proliferación celular descontrolada, neoplasia , mientras que en una célula paralela que no tuviera mutaciones en la función de guardián, se produciría la muerte celular simple.
Caminos hacia el cáncer a través de los paisajistas
Un tercer grupo de genes en el que las mutaciones conducen a una susceptibilidad significativa al cáncer es la clase de genes paisajistas. Los productos codificados por genes de jardinería no afectan directamente el crecimiento celular, pero cuando mutan, contribuyen al crecimiento neoplásico de las células al fomentar entornos estromales que conducen a la proliferación celular no regulada .
Los genes paisajistas codifican productos génicos que controlan el microambiente en el que crecen las células. El crecimiento de las células depende tanto de las interacciones de célula a célula como de las interacciones de célula a matriz extracelular (ECM). Se han propuesto mecanismos de control mediante la regulación de proteínas de la matriz extracelular , marcadores de superficie celular , moléculas de adhesión celular y factores de crecimiento .
Las células se comunican entre sí a través del ECM a través del contacto directo y a través de moléculas de señalización. Las anomalías de las células estromales que surgen de productos genéticos codificados por genes de jardinería defectuosos podrían inducir un crecimiento celular anormal en el epitelio , lo que provocaría el cáncer de ese tejido.
Las cascadas bioquímicas que consisten en proteínas de señalización ocurren en la MEC y juegan un papel importante en la regulación de muchos aspectos de la vida celular. Los genes paisajistas codifican productos que determinan la composición de las membranas en las que viven las células. Por ejemplo, se ha encontrado que las glucoproteínas y proteoglicanos de gran peso molecular se asocian con funciones estructurales y de señalización. Existen moléculas proteolíticas en la MEC que son esenciales para eliminar moléculas no deseadas, como factores de crecimiento, moléculas de adhesión celular y otras del espacio que rodea a las células. Se propone que los genes del paisajista controlan los mecanismos mediante los cuales estos factores se eliminan adecuadamente. Las diferentes características de estas membranas conducen a diferentes efectos celulares, como diferentes tasas de proliferación o diferenciación celular. Si, por ejemplo, la ECM se interrumpe, las células entrantes, como las del sistema inmunológico, pueden sobrecargar el área y liberar señales químicas que inducen la proliferación celular anormal . Estas condiciones conducen a un entorno propicio para el crecimiento del tumor y el fenotipo canceroso.
Porteros, cuidadores y envejecimiento celular
Debido a que los mecanismos que controlan la acumulación de daño a lo largo de la vida de una célula son esenciales para la longevidad, es lógico que los genes cuidador y guardián desempeñen un papel importante en el envejecimiento celular. El aumento de la actividad de los genes del cuidador pospone el envejecimiento, lo que aumenta la vida útil. Esto se debe a la función reguladora asociada con los genes cuidadores para mantener la estabilidad del genoma. Las acciones de los genes cuidadores contribuyen a aumentar la vida útil de la célula.
Se ha descrito un propósito específico de los genes cuidadores en la duplicación cromosómica. Se ha identificado a los cuidadores como cruciales para codificar productos que mantienen los telómeros. Se cree que la degradación de los telómeros, los extremos de los cromosomas, a través de divisiones repetidas del ciclo celular, es un componente principal del envejecimiento celular y la muerte.
Se ha sugerido que los genes guardianes confieren efectos anticancerígenos beneficiosos, pero pueden proporcionar efectos deletéreos que aumentan el envejecimiento. Esto se debe a que los organismos jóvenes que experimentan épocas de crecimiento rápido necesitan importantes mecanismos anticancerígenos. Sin embargo, a medida que el organismo envejece, estas vías anteriormente beneficiosas se vuelven perjudiciales al inducir la apoptosis en las células de los tejidos renovables, lo que provoca la degeneración de la estructura. Los estudios han demostrado una mayor expresión de genes proapoptóticos en patologías relacionadas con la edad. Esto se debe a que los productos de los genes guardianes están directamente involucrados en la codificación del crecimiento y la proliferación celular.
Sin embargo, los genes cuidadores disfuncionales no siempre conducen a un fenotipo canceroso. Por ejemplo, los defectos en las vías de reparación por escisión de nucleótidos están asociados con fenotipos de envejecimiento prematuro en enfermedades como Xeroderma pigmentosum y tricotiodistrofia . Estos pacientes exhiben cabello quebradizo, uñas, piel escamosa y pérdida auditiva, características asociadas con el simple envejecimiento humano. Esto es importante porque la vía de reparación por escisión de nucleótidos es un mecanismo que se cree que está codificado por un gen cuidador. Los genetistas que estudian estos síndromes de envejecimiento prematuro proponen que los genes cuidadores que determinan el destino celular también desempeñan un papel importante en el envejecimiento.
De manera similar, se ha identificado que los genes guardianes tienen un papel en los trastornos del envejecimiento que exhiben mutaciones en dichos genes sin una mayor susceptibilidad al cáncer. Los experimentos con ratones que han aumentado la función de guardián en el gen p53 muestran una menor incidencia de cáncer (debido a las actividades protectoras de los productos codificados por p53 ) pero una tasa de envejecimiento más rápida.
La senescencia celular , también codificada por un gen guardián, es la detención del ciclo celular en la fase G1. Se han encontrado diferencias cualitativas entre células senescentes y células normales, incluida la expresión diferencial de citocinas y otros factores asociados con la inflamación. Se cree que esto puede contribuir, en parte, al envejecimiento celular.
En resumen, aunque los mecanismos codificados por genes guardianes y guardianes para proteger a los individuos del cáncer en una etapa temprana de la vida, es decir, la inducción de apoptosis o senescencia, más adelante en la vida estas funciones pueden promover el fenotipo de envejecimiento.
Mutaciones en contexto
Se ha propuesto que las mutaciones en los genes guardianes podrían, hasta cierto punto, ofrecer una especie de ventaja selectiva al individuo en el que se produce el cambio. Esto se debe a que las células con estas mutaciones pueden replicarse a un ritmo más rápido que las células cercanas. Esto se conoce como "mayor aptitud somática". Los genes cuidadores, por otro lado, confieren una desventaja selectiva porque el resultado es inherentemente una disminución del éxito celular. Sin embargo, el aumento de la aptitud somática también podría deberse a una mutación en un gen cuidador si las mutaciones en los genes supresores de tumores aumentan la tasa neta de reproducción de la célula.
Aunque las mutaciones en los genes guardianes pueden conducir al mismo resultado que las de los genes guardianes, es decir, el cáncer, las transcripciones que codifican los genes guardianes son significativamente diferentes de las codificadas por los genes guardianes.
En muchos casos, los genes guardianes codifican un sistema de controles y equilibrios que controlan la división celular y la muerte. En casos de daño tisular, por ejemplo, los genes guardianes garantizarían que el equilibrio entre el crecimiento celular y la muerte celular permanezca bajo control. En presencia de genes guardianes competentes, las mutaciones de otros genes no conducirían a desequilibrios continuos del crecimiento.
El hecho de que las mutaciones en estos genes confieran o no efectos beneficiosos o perjudiciales al animal depende parcialmente del contexto ambiental en el que ocurren estos cambios, un contexto codificado por los genes del paisajista. Por ejemplo, los tejidos de la piel y el colon residen en compartimentos de células que rara vez se mezclan entre sí. Estos tejidos se reponen con células madre . Las mutaciones que ocurren dentro de estos linajes celulares permanecen confinadas al compartimiento en el que residen, lo que aumenta el riesgo futuro de cáncer. Sin embargo, esto también es protector porque el cáncer permanecerá confinado a esa área específica, en lugar de invadir el resto del cuerpo, un fenómeno conocido como metástasis .
En áreas del cuerpo compartimentadas en pequeños subconjuntos de células, las mutaciones que conducen al cáncer comienzan con mayor frecuencia con genes cuidadores. Por otro lado, la progresión del cáncer en poblaciones de células grandes o no compartimentadas puede ser el resultado de mutaciones iniciales en los guardianes.
Estas delineaciones ofrecen una sugerencia de por qué diferentes tipos de tejido dentro del cuerpo progresan a cáncer por diferentes mecanismos.
Notas
Aunque la clasificación de los genes supresores de tumores en estas categorías es útil para la comunidad científica, el papel potencial de muchos genes no puede identificarse de manera confiable ya que las funciones de muchos genes están bastante mal definidas. En algunos contextos, los genes exhiben una función de cuidador discreta, mientras que en otras situaciones se reconocen las características de guardián. Un ejemplo de uno de esos genes es p53 . Los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni , por ejemplo, tienen mutaciones en el gen p53 que sugieren la función de cuidador. Sin embargo, p53 tiene un papel identificado en la regulación del ciclo celular, que es una función de guardián esencial.