Topotecán - Topotecan

Topotecan
Topotecan.svg
Datos clinicos
Nombres comerciales Hycamtin, Potactasol
AHFS / Drugs.com Monografía
MedlinePlus a610007
Datos de licencia

Categoría de embarazo
Vías de
administración		 Infusión intravenosa , por vía oral ( cápsulas )
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad 31,4% en humanos
Enlace proteico 35%
Metabolismo Hígado
Vida media de eliminación 2-3 horas
Excreción Riñón
Identificadores
  • ( S ) -10 - [(dimetilamino) metil] -4-etil-4,9-dihidroxi- 1H- pirano [3 ', 4': 6,7] indolizino [1,2- b ] quinolina-3, Monoclorhidrato de 14 (4 H , 12 H ) -diona
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA 100.213.372 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
Fórmula C 23 H 23 N 3 O 5
Masa molar 421,453  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • O = C \ 1N4 \ C (= C / C2 = C / 1COC (= O) [C @] 2 (O) CC) c3nc5c (cc3C4) c (c (O) cc5) CN (C) C
  • EnChI = 1S / C23H23N3O5 / c1-4-23 (30) 16-8-18-20-12 (9-26 (18) 21 (28) 15 (16) 11-31-22 (23) 29) 7- 13-14 (10-25 (2) 3) 19 (27) 6-5-17 (13) 24-20 / h5-8,27,30H, 4,9-11H2,1-3H3 / t23- / m0 / s1 chequeY
  • Clave: UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N chequeY
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Topotecan , vendido bajo la marca Hycamtin entre otros, es un fármaco quimioterapéutico que es un inhibidor de la topoisomerasa . Es un análogo sintético soluble en agua del compuesto químico natural camptotecina . Se utiliza en forma de sal de hidrocloruro para tratar el cáncer de ovario , el cáncer de pulmón y otros tipos de cáncer.

Después de que GlaxoSmithKline recibió la aprobación final de la FDA para topotecan el 15 de octubre de 2007, se convirtió en el primer inhibidor de la topoisomerasa I para uso oral.

Usos

Usos experimentales

A partir de 2016, se estaban realizando experimentos para el neuroblastoma , el glioma del tronco cerebral , el sarcoma de Ewing y el síndrome de Angelman . Además, topotecan es el tratamiento experimental de cáncer no microcítico de pulmón de células , cáncer colorrectal , cáncer de mama , linfoma no Hodgkin , cáncer de endometrio , y oligodendroglioma .

Síndrome de Angelman

El síndrome de Angelman es un trastorno neurogenético caracterizado por graves retrasos en el desarrollo, convulsiones, alteraciones del habla y alteraciones físicas. Es una enfermedad epigenética y otros tratamientos se centran en los síntomas. Es causada por una deleción o mutación del alelo materno de la proteína ligasa ubiquitina E3A. UBE3A se expresa en la mayoría de los tejidos corporales. Sin embargo, en las neuronas solo se expresa la copia materna del gen. UBE3A se encuentra en el cromosoma 15 y la copia paterna del gen está genéticamente impresa y silenciada por una transcripción de ARN antisentido . El centro de control de copia materno del gen está metilado, suprimiendo la transcripción en la dirección antisentido mientras que el centro de control de copia paterno no está metilado.

El tratamiento implica anular el silenciamiento del alelo paterno permitiendo la transcripción del alelo UBE3A paterno normal. UBE3A, en función normal, agrega cadenas de ubiquitina a las proteínas para apuntar a proteínas innecesarias o dañadas para su degradación por parte del proteasoma .

16 inhibidores de la topoisomerasa unsilence paterno UBE3A. Las topoisomerasas son enzimas que regulan el desenrollamiento del ADN. De estos 16 inhibidores, se encontró que topotecan induce la regulación positiva más fuerte de UBE3A. Las enzimas se unen al ADN y cortan el esqueleto de fosfato, lo que permite que el ADN se desenrolle. Topotecan anula el silencio del alelo UBE2A paterno al reducir la transcripción de una transcripción antisentido. Topotecan inhibe la topoisomerasa I restaurando los niveles de UBE3A al rango de tipo salvaje en neuronas picadas cultivadas.

Se utilizaron ratones transgénicos con un UBE3A marcado con fluorescencia para probar la eficacia de anular el silenciamiento de la copia paterna. Cuando se probó en ratones in vivo , el topotecán afectó al hipocampo , el cuerpo estriado y la corteza cerebral, pero no al cerebelo, a menos que se administrara una dosis más alta (21,6 microgramos / hora durante cinco días). El estudio sugirió que los inhibidores de la topoisomerasa tienen el potencial de producir una proteína UBE3A que funcione normalmente. La mayoría de los síntomas debidos al síndrome de Angelman se tratan tradicionalmente con logopedia , fisioterapia y terapia ocupacional . A menudo se prescriben medicamentos anticonvulsivos, ya que las convulsiones son un síntoma común del síndrome de Angelman. Estos tratamientos se dirigen solo a los síntomas.

Este fármaco se ha administrado a pacientes con cáncer. Fue bien tolerado cuando se administró a pacientes pediátricos y adultos.

Mecanismo de acción

El topotecán es un derivado semisintético de la camptotecina . La camptotecina es un producto natural extraído de la corteza del árbol Camptotheca acuminata . La topoisomerasa-I es una enzima nuclear que alivia la tensión de torsión en el ADN al abrir roturas de una sola hebra. Una vez que la topoisomerasa-I crea una ruptura de una sola hebra, el ADN puede rotar frente a la horquilla de replicación que avanza. En entornos fisiológicos, el topotecán está en equilibrio con su forma carboxilato inactiva. La forma de lactona activa de topotecán se intercala entre las bases de ADN en el complejo de escisión de la topoisomerasa-I. La unión de topotecan en el complejo de escisión evita que la topoisomerasa-I vuelva a formar la hebra de ADN mellada después de aliviar la cepa. Por tanto, esta intercalación atrapa la topoisomerasa-I en el complejo de escisión unido al ADN. Cuando la horquilla de replicación choca con la topoisomerasa-I atrapada, se produce daño en el ADN. La hebra de ADN intacta se rompe y las células de mamíferos no pueden reparar de manera eficiente estas roturas de doble hebra. La acumulación de complejos de topoisomerasa-I atrapados es una respuesta conocida a los estímulos apoptóticos. Esta alteración evita la replicación del ADN y, en última instancia, conduce a la muerte celular. Este proceso conduce a roturas en la cadena de ADN que resultan en apoptosis . La administración de topotecan regula negativamente su objetivo, la topoisomerasa-I; por lo tanto, se dosifica para maximizar la eficacia y minimizar la toxicidad relacionada. El topotecán a menudo se administra en combinación con paclitaxel como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso .

Efectos secundarios

  • Mielosupresión, específicamente neutropenia, leucopenia, anemia y trombocitopenia
  • Diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis y estreñimiento
  • Mayor susceptibilidad a las infecciones.
  • Astenia

Versiones genéricas

Se han aprobado dos versiones genéricas en la Unión Europea. En noviembre de 2010, la FDA de EE. UU. Aprobó una versión genérica.

Referencias

Fuentes

enlaces externos