Cutamesina - Cutamesine

Cutamesine
SA 4503.png
Nombres
Nombre IUPAC preferido
1- [2- (3,4-dimetoxifenil) etil] -4- (3-fenilpropil) piperazina
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
UNII
  • COC1 = C (OC) C = C (CCN2CCN (CCCC3 = CC = CC = C3) CC2) C = C1
Propiedades
C 23 H 32 N 2 O 2
Masa molar 368,521  g · mol −1
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referencias de Infobox

La cutamesina ( SA 4503 ) es un agonista sintético del receptor sigma que es selectivo para el receptor σ 1 , una proteína chaperona que se encuentra principalmente en el retículo endoplásmico de las células del sistema nervioso central . Estos receptores σ 1 juegan un papel clave en la modulación de la liberación de Ca 2+ y la apoptosis. La activación de la cutamesina del receptor σ 1 está ligada a una variedad de fenómenos fisiológicos en el SNC, incluida la activación de neuronas liberadoras de dopamina y la represión de la vía MAPK / ERK.

Estructura

La fórmula molecular de la cutamesina es C 23 H 32 N 2 O 2 . Este agonista particular es una piperazina , lo que significa que su grupo funcional central es un heterociclo de seis miembros con dos átomos de nitrógeno colocados de manera opuesta. Dos grupos fenalquilo actúan como sustituyentes de los dos átomos de nitrógeno. El grupo fenetilo tiene grupos metoxi en las ubicaciones 3 y 4 del anillo aromático, mientras que el grupo fenpropilo no tiene grupos funcionales adicionales unidos.

La cutamesina (amarilla) exhibe unión preferencial al receptor sigma-1 (azul). El anillo de piperazina interactúa con el sitio de unión de la amina (verde) y los grupos fenalquilo interactúan con dos de los tres bolsillos hidrófobos (rojo).

Afinidad

Causas de afinidad

Los grupos 3,4-metoxi ubicados en el grupo fenetilo juegan un papel importante en la afinidad de unión al receptor σ , y las alteraciones realizadas en estos grupos conducen a cambios en la afinidad por σ 1. Los grupos laterales de reemplazo que poseen el volumen más estérico tienen la unión más baja afinidad por el receptor σ 1. Los átomos de nitrógeno en la molécula juegan un papel central en su afinidad, ya que la eliminación de estos átomos de nitrógeno da como resultado una falta de afinidad por σ 1. N (b), el nitrógeno en la piperazina unido al sustituyente más largo, juega un papel mucho mayor. papel en la afinidad de unión que N (a). Los receptores sigma se definen por la presencia de un sitio de unión de amina y tres sitios de unión hidrófobos cercanos en la región de unión del ligando. Por tanto, el átomo de N (b) en el anillo de piperazina central sirve para interactuar con el sitio de unión de la amina y los dos grupos fenetilo sirven para llenar dos de los tres bolsillos hidrófobos.

Tendencias vinculantes

La cutamesina exhibe una alta afinidad de unión por el receptor σ 1, con una afinidad muy reducida por el receptor σ 2. Actúa como un inhibidor competitivo de la (+) - [3H] pentazocina. El haloperidol y el NE-100 antagonizan la facilitación colinérgica ( acetilcolina ) inducida por cutamesina . Es probable que la cutamesina no interactúe directamente con los receptores colinérgicos, ya que su afinidad de unión por ellos es casi inexistente. También puede unirse a la proteína de unión a emopamilo vertebral (EBP). Aunque la EBP existe en una densidad más baja en el cerebro que los receptores σ 1, la cutamesina muestra una mayor afinidad por los primeros.

Efectos fisiológicos

Memoria y amnesia

Se ha demostrado que la cutamesina tiene propiedades anti-amnésicas y podría usarse para reducir los efectos de la amnesia causada por la privación del sueño REM . Se ha demostrado que la disminución de la función de memoria de las ratas causada por la presencia de escopolamina se mitiga con la introducción de SA 4503. La activación de la vía MAPK / ERK (proteína quinasa activada por mitógenos / quinasa regulada por señales extracelulares) en las neuronas es reprimido por SA 4503, que a su vez conduce a una reducción de la muerte celular relacionada con el estrés. La presencia de SA 4503 tiene un impacto positivo en la cantidad de neuronas dopaminérgicas activas en la corteza frontal , que está relacionada con una mejor función de la memoria.

Los roedores a los que se les administró cutamesina tuvieron un tiempo de inmovilidad menor que el control.

Depresión

Los receptores σ 1 son de interés para los científicos que estudian la neurología de la depresión, ya que los antidepresivos (EA) exhiben una alta afinidad por estos receptores y los agonistas del receptor σ 1, como el SA 4503, han mostrado una actividad similar a la de los EA en ensayos no humanos. La función de los sistemas dopaminérgicos se ha relacionado con la eficacia de los EA, y muchos experimentos con cutamesina han girado en torno a la dopamina. La presencia de SA 4503 se ha relacionado con aumentos en la concentración de dopamina y ácido dihidroxifenilacético (un metabolito de la dopamina) en la corteza frontal. La cutamesina puede ayudar con la liberación de dopamina de las neuronas presinápticas en la corteza frontal. Para los roedores, hubo una correlación negativa entre los niveles de SA 4503 y el tiempo de inmovilidad durante una prueba de natación forzada .

Corazón

Se ha demostrado que la administración de cutamesina mitiga los efectos de la hipertrofia cardíaca . La hipertrofia inducida por angiotensión II da como resultado una menor producción de ATP y un tamaño mitocondrial más pequeño en los cardiomiocitos , y la introducción de SA 4503 devuelve tanto la producción de ATP como el tamaño de las mitocondrias a los valores iniciales.

Escuchando

La presencia de cutamesina se correlaciona positivamente con la presencia del factor neurotrófico derivado del cerebro del hipocampo (BDNF). Debido a la relación entre la presencia de BDNF y factor neurotrófico ciliar y la preservación de los nervios auditivos, se cree que la cutamesina puede tener un efecto positivo sobre la salud de la cóclea. A pesar de los aparentes beneficios auditivos del tratamiento con cutamesina, no previene la pérdida auditiva que es el resultado del envejecimiento.

Referencias

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enlaces externos