KMT2A - KMT2A
Histona-lisina N- metiltransferasa 2A, también conocida como leucemia linfoblástica aguda 1 (ALL-1), leucemia mieloide / linfoide o de linaje mixto 1 (MLL1), o proteína de dedo de zinc HRX (HRX) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen KMT2A .
MLL1 es una histona metiltransferasa considerada un regulador global positivo de la transcripción de genes . Esta proteína pertenece al grupo de enzimas modificadoras de histonas que comprenden el dominio de transactivación 9aaTAD y participa en el mantenimiento epigenético de la memoria transcripcional. Su papel como regulador epigenético de la función neuronal es un área de investigación en curso.
Función
Regulación transcripcional
El gen KMT2A codifica un coactivador transcripcional que juega un papel esencial en la regulación de la expresión génica durante el desarrollo temprano y la hematopoyesis . La proteína codificada contiene múltiples dominios funcionales conservados. Uno de estos dominios, el dominio SET , es responsable de su actividad de histona H3 lisina 4 (H3K4) metiltransferasa que media las modificaciones de cromatina asociadas con la activación transcripcional epigenética. Enriquecida en el núcleo, la enzima MLL1 trimetila H3K4 ( H3K4me3 ). También regula al alza la mono y dimetilación de H3K4. Esta proteína es procesada por la enzima Taspase 1 en dos fragmentos, MLL-C (~ 180 kDa) y MLL-N (~ 320 kDa). Estos fragmentos luego se ensamblan en diferentes complejos de múltiples proteínas que regulan la transcripción de genes diana específicos, incluidos muchos de los genes HOX .
El perfil del transcriptoma después de la deleción de MLL1 en neuronas corticales reveló una disminución de los picos de H3K4me3 unidos al promotor en 318 genes, con 31 de estos con expresión y unión del promotor significativamente disminuidas. Entre ellos se encontraban Meis2 , un factor de transcripción homeobox crítico para el desarrollo de las neuronas del prosencéfalo y Satb2 , una proteína involucrada en la diferenciación neuronal.
Múltiples translocaciones cromosómicas que involucran a este gen son la causa de ciertas leucemias linfoides agudas y leucemias mieloides agudas . El empalme alternativo da como resultado múltiples variantes de transcripción.
Cognición y emoción
Se ha demostrado que MLL1 es un importante regulador epigenético de comportamientos complejos. Los modelos de roedores de la disfunción MLL1 en las neuronas del prosencéfalo mostraron que la deleción condicional da como resultado una ansiedad elevada y una cognición defectuosa. El knockout específico de la corteza prefrontal de MLL1 da como resultado los mismos fenotipos, así como déficits de la memoria de trabajo.
Células madre
Se ha descubierto que MLL1 es un regulador importante de las células madre derivadas del epiblasto , células madre derivadas del epiblasto después de la implantación que muestran pluripotencia pero muchas diferencias reconocibles de las células madre embrionarias tradicionales derivadas de la masa celular interna antes de la implantación. Se demostró que la supresión de la expresión de MLL1 es adecuada para inducir una morfología y un comportamiento de tipo ESC en las 72 horas posteriores al tratamiento. Se ha propuesto que el inhibidor de molécula pequeña MM-401, que se utilizó para inhibir MLL1, cambia la distribución de H3K4me1 , la metilación única de la histona H3 lisina 4, para que se regule significativamente a la baja en los objetivos de MLL1, lo que conduce a una disminución de la expresión de MLL1. objetivos, en lugar de una regulación directa de los marcadores centrales de pluripotencia.
Estructura
Gene
El gen KMT2A tiene 37 exones y reside en el cromosoma 11 en q23.
Proteína
KMT2A tiene más de una docena de socios de unión y se escinde en dos partes, un fragmento N-terminal más grande , involucrado en la represión génica, y un fragmento C-terminal más pequeño , que es un activador transcripcional. La escisión, seguida de la asociación de los dos fragmentos, es necesaria para que KMT2A esté completamente activo. Como muchas otras metiltransferasas , los miembros de la familia KMT2 existen en complejos nucleares de múltiples subunidades (COMPASS humano), donde otras subunidades también median la actividad enzimática.
Significación clínica
La trimetilación anormal de H3K4 se ha relacionado con varios trastornos neurológicos como el autismo. Los seres humanos con enfermedades cognitivas y del neurodesarrollo a menudo tienen una desregulación de la metilación de H3K4 en las neuronas de la corteza prefrontal (PFC). También puede participar en el proceso de regulación a la baja de GAD67 en la esquizofrenia .
Los reordenamientos del gen MLL1 se asocian con leucemias agudas agresivas , tanto linfoblásticas como mieloides. A pesar de ser una leucemia agresiva, el subtipo reordenado MLL1 tuvo las tasas de mutación más bajas reportadas para cualquier cáncer.
Las mutaciones en MLL1 causan el síndrome de Wiedemann-Steiner y leucemia linfoblástica aguda . Las células leucémicas de hasta el 80 por ciento de los bebés con ALL-1 tienen un reordenamiento cromosómico que fusiona el gen MLL1 con un gen en un cromosoma diferente.
Interacciones
Se ha demostrado que MLL (gen) interactúa con:
Referencias
Otras lecturas
- Marschalek R, Nilson I, Löchner K, Greim R, Siegler G, Greil J, Beck JD, Fey GH (noviembre de 1997). "La estructura del gen humano ALL-1 / MLL / HRX". Leucemia y linfoma . 27 (5–6): 417–28. doi : 10.3109 / 10428199709058308 . PMID 9477123 .
- Eguchi M, Eguchi-Ishimae M, Greaves M (diciembre de 2003). "El papel del gen MLL en la leucemia infantil". Revista Internacional de Hematología . 78 (5): 390–401. doi : 10.1007 / BF02983811 . PMID 14704031 . S2CID 39901963 .
- Daser A, Rabbitts TH (mayo de 2004). "Ampliación del repertorio del gen de leucemia de linaje mixto MLL en leucemogénesis" . Genes y desarrollo . 18 (9): 965–74. doi : 10.1101 / gad.1195504 . PMID 15132992 .
- Li ZY, Liu DP, Liang CC (febrero de 2005). "Nueva información sobre los mecanismos moleculares de la leucemia asociada a MLL" . Leucemia . 19 (2): 183–90. doi : 10.1038 / sj.leu.2403602 . PMID 15618964 .
- Douet-Guilbert N, Morel F, Le Bris MJ, Sassolas B, Giroux JD, De Braekeleer M (enero de 2005). "Reordenamiento de MLL en un paciente con leucemia monoblástica aguda congénita y sarcoma granulocítico asociado con en (1; 11) (p36; q23) translocación". Leucemia y linfoma . 46 (1): 143–6. doi : 10.1080 / 104281904000010783 . PMID 15621793 . S2CID 6686086 .
enlaces externos
- Entrada MLL OMIM: GEN DE LEUCEMIA MIELOIDE / LINFOIDE O MIXTO; MLL
- MLL + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Gene MLL en el Atlas de genética y oncología