Mupirocina - Mupirocin
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Bactroban, otros |
Otros nombres | muciprocina |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a688004 |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración |
Actual |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Enlace proteico | 97% |
Vida media de eliminación | 20 a 40 minutos |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.106.215 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 26 H 44 O 9 |
Masa molar | 500,629 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Punto de fusion | 77 a 78 ° C (171 a 172 ° F) |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
La mupirocina , que se vende bajo la marca Bactroban entre otros, es un antibiótico tópico útil contra infecciones cutáneas superficiales como el impétigo o la foliculitis . También se puede usar para deshacerse de S. aureus resistente a la meticilina (MRSA) cuando está presente en la nariz sin síntomas. Debido a la preocupación de desarrollar resistencia , no se recomienda su uso durante más de diez días. Se utiliza como crema o pomada aplicada sobre la piel.
Los efectos secundarios comunes incluyen picazón y sarpullido en el lugar de aplicación, dolor de cabeza y náuseas. El uso a largo plazo puede resultar en un mayor crecimiento de hongos . El uso durante el embarazo y la lactancia parece seguro. La mupirocina pertenece a la clase de medicamentos del ácido carboxílico . Actúa bloqueando la capacidad de una bacteria para producir proteínas, lo que generalmente provoca la muerte bacteriana .
La mupirocina se aisló inicialmente en 1971 de Pseudomonas fluorescens . Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . En 2018, fue el medicamento 165o más comúnmente recetado en los Estados Unidos, con más de 3 millones de recetas.
Usos médicos
La mupirocina se utiliza como tratamiento tópico para infecciones bacterianas de la piel, por ejemplo, furúnculo , impétigo , heridas abiertas, que normalmente se deben a una infección por Staphylococcus aureus o Streptococcus pyogenes . También es útil en el tratamiento de infecciones superficiales por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA). La mupirocina es inactiva para la mayoría de las bacterias anaerobias, micobacterias, micoplasmas, clamidia, levaduras y hongos.
La mupirocina intranasal antes de la cirugía es eficaz para prevenir la infección posoperatoria de la herida por Staphylcoccus aureus y el tratamiento preventivo intranasal o en el sitio del catéter es eficaz para reducir el riesgo de infección en el sitio del catéter en personas tratadas con diálisis peritoneal crónica.
Resistencia
Poco después de que comenzara el uso clínico de la mupirocina, surgieron cepas de Staphylococcus aureus que eran resistentes a la mupirocina, con tasas de aclaramiento de las fosas nasales de menos del 30% de éxito. Se aislaron dos poblaciones distintas de S. aureus resistente a mupirocina . Una cepa poseía un nivel bajo de resistencia, MuL, ( MIC = 8–256 mg / L) y otra poseía un nivel alto de resistencia, MuH, (MIC> 256 mg / L). La resistencia en las cepas MuL probablemente se deba a mutaciones en la isoleucil-tRNA sintetasa de tipo salvaje del organismo . En E. coli IleRS, se demostró que una sola mutación de aminoácido altera la resistencia a la mupirocina. MuH está relacionado con la adquisición de un gen de Ile sintetasa separado, MupA. La mupirocina no es un antibiótico viable contra las cepas de MuH. Se ha demostrado que otros antibióticos, como el ácido azelaico , la nitrofurazona , la sulfadiazina de plata y la ramoplanina, son eficaces contra las cepas de MuH.
La mayoría de las cepas de Cutibacterium acnes , un agente causante de la enfermedad de la piel, acné vulgar , son naturalmente resistentes a la mupirocina.
El mecanismo de acción de la mupirocina difiere de otros antibióticos clínicos, lo que hace poco probable la resistencia cruzada a otros antibióticos. Sin embargo, el gen MupA puede co-transferirse con otros genes de resistencia a los antibacterianos. Esto ya se ha observado con genes de resistencia al triclosán , tetraciclina y trimetoprima . También puede resultar en un crecimiento excesivo de organismos no susceptibles.
Mecanismo de acción
El ácido pseudomónico inhibe la isoleucina tRNA sintetasa en bacterias, lo que lleva al agotamiento del isoleucil-tRNA y la acumulación del correspondiente tRNA no cargado. El agotamiento de isoleucil-tRNA da como resultado la inhibición de la síntesis de proteínas . La forma sin carga del tRNA se une al sitio de unión de los ribosomas a aminoacil-tRNA, lo que desencadena la formación de (p) ppGpp , que a su vez inhibe la síntesis de RNA. La inhibición combinada de la síntesis de proteínas y la síntesis de ARN da como resultado una bacteriostasis. Este mecanismo de acción se comparte con la furanomicina , un análogo de la isoleucina.
Biosíntesis
La mupirocina es una mezcla de varios ácidos pseudomónicos, constituyendo el ácido pseudomónico A (PA-A) más del 90% de la mezcla. También están presentes en la mupirocina el ácido pseudomónico B con un grupo hidroxilo adicional en C8, el ácido pseudomónico C con un doble enlace entre C10 y C11, en lugar del epóxido de PA-A, y el ácido pseudomónico D con un doble enlace en C4` y C5 `en la porción de ácido 9-hidroxi-nonanoico de mupirocina.
Biosíntesis del ácido pseudomónico A
El grupo de genes de mupirocina de 74 kb contiene seis enzimas multidominio y otros veintiséis péptidos (Tabla 1). Se codifican cuatro proteínas grandes de poliquétido sintasa de tipo I (PKS) de múltiples dominios , así como varias enzimas de función única con similitud de secuencia con las PKS de tipo II. Por lo tanto, se cree que la mupirocina se construye mediante un sistema PKS mixto de tipo I y tipo II. El grupo de mupirocina exhibe una organización de aciltransferasa (AT) atípica , ya que solo hay dos dominios AT, y ambos se encuentran en la misma proteína, MmpC. Estos dominios AT son los únicos dominios presentes en MmpC, mientras que las otras tres proteínas PKS de tipo I no contienen dominios AT. La vía de la mupirocina también contiene varios dobletes o tripletes de proteínas portadoras de acilo en tándem . Esto puede ser una adaptación para aumentar la tasa de rendimiento o para unir múltiples sustratos simultáneamente.
El ácido pseudomónico A es el producto de una esterificación entre el ácido policétido mónico 17C y el ácido 9-hidroxi-nonanoico del ácido graso 9C . La posibilidad de que la molécula completa se ensambla como una sola poliquétido con una Baeyer-Villiger oxidación inserción de un oxígeno en la cadena principal de carbono se ha descartado porque C1 de ácido mónico y C9' de ácido 9-hidroxi-nonanoico son ambos derivados de C1 de acetato.
Gene | Función |
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mupA | Oxigenasa dependiente de FMN H 2 |
mmpA | KS ACP KS KR ACP KS ACP ACP |
mupB | 3-oxoacil-ACP sintasa |
mmpB | KS DH KR ACP ACP ACP TE |
mmpC | EN EN |
mmpD | KS DH KR MeT ACP KS DH KR ACP KS DH KR MeT ACP KS KR ACP |
mupC | NADH / NADPH oxidorreductasa |
macpA | ACP |
mupD | 3-oxoacil-ACP reductasa |
mupE | enoil reductasa |
macpB | ACP |
mupF | KR |
macpC | ACP |
mupG | 3-oxoacil-ACP sintasa I |
mupH | HMG-CoA sintasa |
mupJ | enoil-CoA hidratasa |
mupK | enoil-CoA hidratasa |
mmpE | Hidrolasa KS |
mupL | hidrolasa putativa |
mupM | isoleucil-tRNA sintasa |
mupN | fosfopantetenil transferasa |
mupO | citocromo P450 |
mupP | desconocido |
mupQ | acil-CoA sintasa |
mupS | 3-oxoacil-ACP reductasa |
macpD | ACP |
mmpF | Kansas |
macpE | ACP |
mupT | ferredoxin dioxigenasa |
mupU | acil-CoA sintasa |
mupV | oxidorreductasa |
mupW | dioxigenasa |
mupR | Activador transcripcional que responde a N-AHL |
mupX | amidasa / hidrolasa |
mupi | N-AHL sintasa |
Biosíntesis del ácido mónico
La biosíntesis de la unidad de ácido mónico 17C comienza en MmpD (Figura 1). Uno de los dominios AT de MmpC puede transferir un grupo acetilo activado de acetil-coenzima A (CoA) al primer dominio ACP. La cadena se extiende por malonil-CoA, seguida de una metilación dependiente de SAM en C12 (ver Figura 2 para la numeración de PA-A) y la reducción del grupo B-ceto a un alcohol. Se predice que el dominio de deshidratación (DH) en el módulo 1 no es funcional debido a una mutación en la región conservada del sitio activo . El módulo 2 agrega otros dos carbonos por la unidad de extensión de malonil-CoA, seguido de cetoreducción (KR) y deshidratación. El módulo tres agrega una unidad de extensión de malonil-CoA, seguida de metilación dependiente de SAM en C8, cetoreducción y deshidratación. El módulo 4 amplía la molécula con una unidad de malonil-CoA seguida de cetoreducción.
El ensamblaje de ácido mónico continúa mediante la transferencia del producto 12C de MmpD a MmpA. Los módulos 5 y 6 logran dos rondas más de extensión con unidades de malonil-CoA. El módulo 5 también contiene un dominio KR.
Sastrería post-PKS
El grupo ceto en C3 se reemplaza con un grupo metilo en una reacción de varios pasos (Figura 3). MupG comienza descarboxilando un malonil-ACP. El carbono alfa del acetil-ACP resultante está unido a C3 de la cadena de policétidos por MupH. Este intermedio es deshidratado y descarboxilado por MupJ y MupK, respectivamente.
La formación del anillo de pirano requiere muchos pasos mediados por enzimas (Figura 4). Se propone que el doble enlace entre C8 y C9 migre entre C8 y C16. Los experimentos de eliminación de genes de mupO, mupU, mupV y macpE han eliminado la producción de PA-A. La producción de PA-B no es eliminada por estos knockouts, lo que demuestra que PA-B no se crea hidroxilando PA-A. Un knockout de mupW eliminó el anillo de pirano, identificando a MupW como involucrado en la formación del anillo. No se sabe si esto ocurre antes o después de la esterificación del ácido mónico a ácido 9-hidroxi-nonanoico.
Se cree que el epóxido de PA-A en C10-11 se inserta después de la formación de pirano por un citocromo P450 como MupO. Un gen knockout de mupO abolió la producción de PA-A pero quedó PA-B, que también contiene el epóxido C10-C11. Esto indica que MupO no está involucrado o no es esencial para este paso de epoxidación.
Biosíntesis del ácido 9-hidroxi-nonanoico
El ácido 9-hidroxi-nonanoico (9-HN) del ácido graso de nueve carbonos se deriva como un compuesto separado y luego se esterifica a ácido mónico para formar ácido pseudomónico . La alimentación con acetato marcado con 13 C ha demostrado que los C1-C6 se construyen con acetato en la forma canónica de la síntesis de ácidos grasos . C7 'muestra sólo el marcado C1 de acetato, mientras que C8' y C9 'muestran un patrón inverso de acetato marcado con 13C. Se especula que C7-C9 surge de una unidad inicial de 3-hidroxipropionato, que se extiende tres veces con malonil-CoA y se reduce completamente para producir 9-HN. También se ha sugerido que el 9-HN es iniciado por el ácido 3-hidroxi-3-metilglutárico (HMG). Esta última teoría no fue apoyada por la alimentación de [3 - 14 C] o [3,6 - 13 C 2 ] -HMG.
Se propone que MmpB catalice la síntesis de 9-HN (Figura 5). MmpB contiene un dominio KS, KR, DH, 3 ACP y un dominio de tioesterasa (TE). No contiene un dominio enoil reductasa (ER), que sería necesario para la reducción completa al ácido graso de nueve carbonos. MupE es una proteína de dominio único que muestra similitud de secuencia con dominios ER conocidos y puede completar la reacción. También es posible que el ácido 9-hidroxi-nonanoico se derive parcial o totalmente del exterior del grupo de mupirocina.
Referencias
enlaces externos
- "Mupirocina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.