KMT2D - KMT2D
La histona-lisina N-metiltransferasa 2D ( KMT2D ), también conocida como MLL4 y, a veces, MLL2 en humanos y Mll4 en ratones, es una de las principales histonas de mamíferos H3 lisina 4 (H3K4) mono- metiltransferasa . Es parte de una familia de seis metiltransferasas H3K4 similares a Set1 que también contiene KMT2A (o MLL1), KMT2B (o MLL2), KMT2C (o MLL3), KMT2F (o SET1A) y KMT2G (o SET1B).
KMT2D es una proteína grande de más de 5.500 aminoácidos de tamaño y se expresa ampliamente en tejidos adultos. La proteína co-localiza con factores de transcripción que determinan el linaje en potenciadores transcripcionales y es esencial para la diferenciación celular y el desarrollo embrionario. También juega un papel fundamental en la regulación de la transición del destino celular , el metabolismo y la supresión de tumores.
Las mutaciones en KMT2D se han asociado con el síndrome de Kabuki , la cardiopatía congénita y diversas formas de cáncer.
Estructura
Gene
En ratones, KMT2D está codificado por el gen Kmt2d ubicado en el cromosoma 15F1. Su transcripción tiene 19,823 pares de bases de largo y contiene 55 exones y 54 intrones.
En los seres humanos, KMT2D está codificado por el gen KMT2D ubicado en el cromosoma 12q13.12. Su transcripción tiene 19.419 pares de bases de largo y contiene 54 exones y 53 intrones.
Proteína
KMT2D es homólogo a Trithorax-related (Trr), que es una proteína del grupo Trithorax . Las proteínas KMT2D de ratón y humana tienen una longitud de 5.588 y 5.537 aminoácidos, respectivamente. Ambas especies de la proteína pesan alrededor de 600 kDa. KMT2D contiene un dominio SET C-terminal enzimáticamente activo que es responsable de su actividad metiltransferasa y de mantener la estabilidad de las proteínas en las células. Cerca del dominio SET hay un dominio homeótico de plantas (PHD) y dominios N / C-terminales ricos en FY (FYRN y FYRC). La proteína también contiene seis PHD N-terminales, un grupo de alta movilidad (HMG-I) y nueve motivos de interacción con el receptor nuclear (LXXLL). Se demostró que los aminoácidos Y5426 e Y5512 son críticos para la actividad enzimática de KMT2D humano in vitro . Además, la mutación de Y5477 en KMT2D de ratón, que corresponde a Y5426 en KMT2D humano, dio como resultado la inactivación de la actividad enzimática de KMT2D en células madre embrionarias. El agotamiento de la metilación celular de H3K4 reduce los niveles de KMT2D, lo que indica que la estabilidad de la proteína podría regularse mediante la metilación celular de H3K4.
Complejo proteico
Varios componentes del complejo KMT2D se purificaron por primera vez en 2003 y luego se identificó todo el complejo en 2007. Junto con KMT2D, el complejo también contiene ASH2L, RbBP5, WDR5, DPY30, NCOA6, UTX (también conocido como KDM6A), PA1, y PTIP. WDR5, RbBP5, ASH2L y DPY30 forman el subcomplejo de cuatro subunidades WRAD, que es fundamental para la actividad de metiltransferasa de H3K4 en todos los complejos de histona metiltransferasa de tipo Set1 de mamíferos. WDR5 se une directamente con los dominios FYRN / FYRC de los fragmentos que contienen el dominio SET C-terminal de KMT2C y KMT2D humanos. UTX, la desmetilasa H3K27 del complejo, PTIP y PA1 son subunidades exclusivas de KMT2C y KMT2D. KMT2D actúa como una proteína de andamio dentro del complejo; la ausencia de KMT2D da como resultado la desestabilización de UTX y el colapso del complejo en las células.
Regulación potenciadora
KMT2D es un potenciador importante de la mono-metiltransferasa y tiene redundancia funcional parcial con KMT2C. La proteína se une selectivamente a las regiones potenciadoras según el tipo de célula y la etapa de diferenciación. Durante la diferenciación, los factores de transcripción que determinan el linaje reclutan KMT2D para establecer potenciadores específicos del tipo de célula. Por ejemplo, CCAAT / proteína de unión a potenciador β (C / EBPβ), un factor de transcripción adipogénico temprano, recluta y requiere KMT2D para establecer un subconjunto de potenciadores adipogénicos durante la adipogénesis. El agotamiento de KMT2D antes de la diferenciación evita la acumulación de monometilación de H3K4 ( H3K4me1 ), acetilación de H3K27 , el mediador coactivador transcripcional y la ARN polimerasa II en los potenciadores, lo que da como resultado defectos graves en la expresión génica y la diferenciación celular. KMT2C y KMT2D también identifican superpotenciadores y son necesarios para la formación de superpotenciadores durante la diferenciación celular. Mecánicamente, KMT2C y KMT2D son necesarios para la unión de la proteína de unión a CREB de acetiltransferasas H3K27 (CBP) y / o p300 en los potenciadores, la activación del potenciador y el bucle potenciador-promotor antes de la transcripción génica. Las proteínas KMT2C y KMT2D, en lugar de H3K4me1 mediada por KMT2C y KMT2D, controlan el reclutamiento de p300 para potenciadores, la activación del potenciador y la transcripción de promotores en células madre embrionarias.
Funciones
Desarrollo
La eliminación de Kmt2d en todo el cuerpo en ratones da como resultado una letalidad embrionaria temprana. La eliminación selectiva de Kmt2d en las células precursoras de los adipocitos y miocitos pardos da como resultado una disminución del tejido adiposo pardo y la masa muscular en ratones, lo que indica que se requiere KMT2D para el desarrollo del tejido adiposo y muscular. En los corazones de los ratones, una sola copia del gen Kmt2d es suficiente para el desarrollo normal del corazón. La pérdida completa de Kmt2d en precursores cardíacos y miocardio conduce a defectos cardíacos graves y letalidad embrionaria temprana. Se requiere la mono y di-metilación mediada por KMT2D para mantener los programas de expresión génica necesarios durante el desarrollo del corazón. Los estudios knockout en ratones también muestran que se requiere KMT2D para el desarrollo adecuado de las células B.
Transición del destino celular
KMT2D es parcialmente funcionalmente redundante con KMT2C y se requiere para la diferenciación celular en cultivo. KMT2D regula la inducción de genes adipogénicos y miogénicos y es necesario para la expresión génica específica del tipo celular durante la diferenciación. KMT2C y KMT2D son esenciales para la adipogénesis y la miogénesis. Se observan funciones similares en la diferenciación neuronal y osteoblástica. KMT2D facilita la transición del destino celular al cebar potenciadores (a través de H3K4me1) para la activación mediada por p300. Para que p300 se una al potenciador, se requiere la presencia física de KMT2D, y no solo el H3K4me1 mediado por KMT2D. Sin embargo, KMT2D es prescindible para mantener la identidad de las células madre embrionarias y las células somáticas.
Metabolismo
KMT2D también es parcialmente funcionalmente redundante con KMT2C en el hígado. Los ratones heterocigotos Kmt2d +/- exhiben una mayor tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina y un aumento de los ácidos biliares en suero. KMT2C y KMT2D son reguladores epigenéticos importantes del reloj circadiano hepático y coactivadores de los factores de transcripción circadianos del receptor huérfano relacionado con retinoides (ROR) - α y - γ . En ratones, KMT2D también actúa como un coactivador de PPARγ dentro del hígado para dirigir la esteatosis inducida por sobrenutrición. Los ratones heterocigotos Kmt2d +/- exhiben resistencia a la esteatosis hepática inducida por sobrenutrición.
Supresión de tumores
KMT2C y KMT2D junto con NCOA6 actúan como coactivadores de p53, un factor de transcripción y supresor de tumores bien establecido, y son necesarios para la expresión endógena de p53 en respuesta a la doxorrubicina, un agente que daña el ADN. KMT2C y KMT2D también se han relacionado con funciones supresoras de tumores en la leucemia mieloide aguda, el linfoma folicular y el linfoma difuso de células B grandes. La eliminación de Kmt2d en ratones afecta negativamente la expresión de los genes supresores de tumores TNFAIP3 , SOCS3 y TNFRSF14 .
Por el contrario, la deficiencia de KMT2D en varias líneas celulares de cáncer de mama y de colon conduce a una proliferación reducida. Se demostró que el aumento de KMT2D facilita la apertura de la cromatina y el reclutamiento de factores de transcripción, incluido el receptor de estrógeno (ER), en células de cáncer de mama ER positivas. Por tanto, KMT2D puede tener diversos efectos sobre la supresión de tumores en diferentes tipos de células.
Significación clínica
Se han identificado mutaciones de pérdida de función en KMT2D, también conocidas como MLL2 en humanos, en el síndrome de Kabuki, con tasas de ocurrencia de mutaciones entre 56% y 75%. La cardiopatía congénita se ha asociado con un exceso de mutaciones en genes que regulan la metilación de H3K4, incluido KMT2D .
Las mutaciones de cambio de marco y sin sentido en los dominios SET y PHD afectan al 37% y 60%, respectivamente, del total de mutaciones KMT2D en cánceres. Los cánceres con mutaciones somáticas en KMT2D ocurren con mayor frecuencia en el cerebro, los ganglios linfáticos, la sangre, los pulmones, el intestino grueso y el endometrio. Estos cánceres incluyen meduloblastoma, feocromocitoma, linfomas no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, síndrome de Sézary, carcinomas de vejiga, pulmón y endometrio, carcinoma de células escamosas de esófago, cáncer de páncreas y cáncer de próstata.
Notas
Referencias
enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de Kabuki, el síndrome de maquillaje de Kabuki, el síndrome de Niikawa-Kuroki
- MLL2 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .