Epóxido hidrolasa - Epoxide hydrolase
| epóxido hidrolasa microsomal | |||||||||
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| Identificadores | |||||||||
| CE no. | 3.3.2.9 | ||||||||
| No CAS. | 9048-63-9 | ||||||||
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| BRENDA | Entrada BRENDA | ||||||||
| FÁCIL | NiceZyme vista | ||||||||
| KEGG | Entrada KEGG | ||||||||
| MetaCyc | camino metabólico | ||||||||
| PRIAM | perfil | ||||||||
| Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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| epóxido hidrolasa soluble | |||||||||
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.png) Epóxido hidrolasa de Mycobacterium tuberculosis .
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| Identificadores | |||||||||
| CE no. | 3.3.2.10 | ||||||||
| No CAS. | 9048-63-9 | ||||||||
| Bases de datos | |||||||||
| IntEnz | Vista IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Entrada BRENDA | ||||||||
| FÁCIL | NiceZyme vista | ||||||||
| KEGG | Entrada KEGG | ||||||||
| MetaCyc | camino metabólico | ||||||||
| PRIAM | perfil | ||||||||
| Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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Las epóxido hidrolasas (EH), también conocidas como epóxido hidratasas, son enzimas que metabolizan compuestos que contienen un residuo epóxido ; convierten este residuo en dos residuos de hidroxilo mediante una reacción de hidrólisis de epóxido para formar productos de diol . Varias enzimas poseen actividad EH. Epóxido hidrolasa microsomal (epóxido hidrolasa 1, EH1 o mEH), epóxido hidrolasa soluble (sEH, epóxido hidrolasa 2, EH2 o epóxido hidrolasa citoplasmática) y la epóxido hidrolasa 3 (EH3, descubierta más recientemente pero aún no bien definida funcionalmente). ) y la epóxido hidrolasa 4 (EH4) son isoenzimas estrechamente relacionadas estructuralmente . Otras enzimas con actividad epóxido hidrolasa incluyen leucotrieno A4 hidrolasa , colesterol-5,6-óxido hidrolasa , MEST (gen) (Peg1 / MEST) y hepoxilina-epóxido hidrolasa . Las hidrolasas se distinguen entre sí por sus preferencias de sustrato y, directamente relacionadas con esto, sus funciones.
Tipos de epóxido hidrolasa
Isoenzimas mEH (EH1), sEH (EH2), EH3 y EH4
Los seres humanos expresan cuatro isoenzimas epóxido hidrolasa: mEH, sEH, EH3 y EH4. Estas isoenzimas son conocidas (mEH y sEH) o se presume (EH3 y EH4) por compartir una estructura común que incluye contener un pliegue alfa / beta hidrolasa y un mecanismo de reacción común en el que agregan agua a los epóxidos para formar cis vecinales (ver ( cis- isomería trans ); ver ( epóxido # Oxidación de olefinas usando peróxidos orgánicos y catalizadores metálicos )) productos de diol. Sin embargo, difieren en la ubicación subcelular, las preferencias de sustrato, la expresión del tejido y / o la función.
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mEH
La mEH se expresa ampliamente en prácticamente todas las células de mamíferos como una enzima unida al retículo endoplásmico (es decir, unida a un microsoma) con su dominio catalítico C terminal frente al citoplasma ; en algunos tejidos, sin embargo, se ha encontrado mEH unido a la membrana plasmática de la superficie celular con su dominio catalítico hacia el espacio extracelular . La función principal de la mEH es convertir los xenobióticos potencialmente tóxicos y otros compuestos que poseen residuos de epóxido (que a menudo se debe a su metabolismo inicial por las enzimas del citocromo P450 en epóxidos) en dioles. Los epóxidos son compuestos electrofílicos altamente reactivos que forman aductos con el ADN y las proteínas y también causan roturas de hebras en el DHA; en consecuencia, los epóxidos pueden causar mutaciones genéticas, cáncer y la inactivación de proteínas críticas. Los dioles así formados generalmente no son tóxicos o mucho menos tóxicos que sus predecesores epóxidos, se metabolizan más fácilmente y finalmente se excretan en la orina. La mEH también metaboliza ciertos epóxidos de ácidos grasos poliinsaturados , como los ácidos epoxieicosatrienoicos (EET), pero su actividad al hacerlo es mucho menor que la de la sEH; Por lo tanto, la mEH puede desempeñar un papel menor, en comparación con la sEH, en la limitación de la bioactividad de estos compuestos de señalización celular (ver epóxido hidrolasa microsomal ).
sEH
sEH se expresa ampliamente en células de mamíferos como una enzima citosólica donde principalmente cumple la función de convertir ácidos epoxieicosatrienoicos (EET), ácidos epoxieicosatetraenoicos (EPA) y ácidos epoxidocosapentaenoicos (DPA) en sus correspondientes dioles, limitando o terminando sus acciones de señalización celular. ; en esta capacidad, la sEH parece jugar un papel crítico in vivo en la limitación de los efectos de estos epóxidos en modelos animales y posiblemente en humanos. Sin embargo, EHS también metaboliza los epóxidos de ácido linoleico viz., Ácido vernólico (leukotoxins) y ácidos Coronaric (isoleukotoxins) a sus correspondientes dioles que son altamente tóxicos en modelos animales y, posiblemente, los seres humanos (ver vernólico ácido # toxicidad , Coronaric # toxicidad ácido , e hidrolasa epóxido soluble ). sEH también posee actividad hepoxilina-epóxido hidrolasa, que convierte las hepoxilinas bioactivas en sus productos de trioxilina inactivos (ver más abajo la sección "Hepoxilina-epóxido hidrolasa").
EH3
La EH3 humana es una proteína recientemente caracterizada con actividad epoxi hidrolasa para metabolizar ácidos epoxieicosatrienoicos (EET) y ácidos vernólicos (leucotoxinas) a sus correspondientes dioles; en estas capacidades, pueden limitar la actividad de señalización celular de los EET y contribuir a la toxicidad de las leucotoxinas. El ARNm de EH3 se expresa con más fuerza en los tejidos del pulmón, la piel y el tracto gastrointestinal superior de los ratones. La función de EH3 en humanos, ratones u otros mamíferos aún no se ha determinado, aunque se ha validado que el gen de EH3 está hipermetilado en sitios CpG en su región promotora en tejido de cáncer de próstata humano, particularmente en los tejidos más avanzados o morfológicamente. cánceres más agresivos basados en (es decir, puntuación de Gleason ); esto sugiere que el silenciamiento del gen de EH3 debido a esta hipermetilación puede contribuir a la aparición y / o progresión del cáncer de próstata. Se han validado hipermetilaciones similares del sitio CpG en el promotor del gen EH3 para otros cánceres. Este patrón de metilación del promotor, aunque aún no se ha validado, también se encontró en el melanoma maligno humano .
EH4
Se proyecta que el gen de EH4, EPHX4, codifica una epóxido hidrolasa estrechamente relacionada en la secuencia y estructura de aminoácidos con mEH, sEH y EH3. La actividad y función de EH4 aún no se ha definido.
Otras epoxi hidrolasas
Leucotrieno A4 hidrolasa
El leucotrieno A4 hidrolasa (LTA4H) actúa principalmente, si no exclusivamente, para hidrolizar el leucotrieno A4 (LTA4, es decir, 5S, 6S-oxido-7 E , 9 E , 11 Z , 14 Z -ácido eicosatetetraenoico; nombre IUPAC 4 - {(2S, 3S) -3 - [(1E, 3E, 5Z, 8Z) -1,3,5,8-tetradecatetraen-1-il] -2-oxiranil} butanoico) a su metabolito diol, leucotrieno B4 (LTB4, es decir, 5 S , 12 R -dihidroxi-6 Z , 8 E , 10 E , 14 Z -ácido cicosatetraenoico; nombre IUPA 5S, 6Z, 8E, 10E, 12R, 14Z) -5,12-Dihidroxi-6,8,10,14 -ácido cicosatetraenoico). LTB4 es un importante reclutador y activador de leucocitos implicados en la mediación de respuestas inflamatorias y enfermedades. La enzima también posee actividad aminopeptidasa , degradando, por ejemplo, el tripéptido del factor quimiotáctico leucocitario , Pro-Gly-Pro (PGP); Se desconoce la función de la actividad aminopeptidasa de LTA4AH, pero se ha propuesto que está implicada en la limitación de reacciones inflamatorias provocadas por este u otros péptidos sensibles a aminopeptidasa.
Colesterol-5,6-óxido hidrolasa
(Colesterol epóxido hidrolasa o ChEH), se encuentra en el retículo endoplásmico y, en menor medida, en la membrana plasmática de varios tipos de células, pero se expresa con mayor frecuencia en el hígado. La enzima cataliza la conversión de ciertos 3-hidroxil-5,6-epóxidos de colesterol en sus productos 3,5,6-trihidroxi (ver Colesterol-5,6-óxido hidrolasa ). Se desconoce la función de ChEH.
Peg1 / MEST
Se desconocen el sustrato (s) y la función fisiológica de Peg1 / MEST; sin embargo, la proteína puede desempeñar un papel en el desarrollo de los mamíferos y las anomalías en su expresión por parte de su gen (PEG1 / MEST) mediante, por ejemplo, la pérdida de la impronta genómica , la sobreexpresión o el cambio de promotor, se ha relacionado con ciertos tipos de cáncer y tumores. en seres humanos, como cáncer de cuello uterino invasivo, leiomiomas uterinos y cánceres de mama, pulmón y colon (consulte MEST (gen) ).
Hidrolasa de epoxilina-epóxido
La hepoxilina-epóxido hidrolasa o hepoxilina hidrolasa se define actualmente mejor como una actividad enzimática que convierte los metabolitos monohidroxi-epóxido biológicamente activos del ácido araquidónico hepoxilina A3 y hepoxilina B3 en productos trihidroxi esencialmente inactivos, las trioxilinas. Es decir, la hepoxilina A3 (ácido 8-hidroxi-11,12-oxido-5 Z , 9 E , 14 Z -eicosatrienoico) se metaboliza a trioxilina A3 (8,11,12-trihidroxi-5 Z , 9 E , 14 Z -ácidos eicosatrienoicos) y hepoxilinas B3s (10-hidroxi-11,12-oxido-5 Z , 8 Z , 14 Z -ácidos eicosatrienoicos) se metabolizan a trioxilina B3s (10,11,12-trihidroxi-5 Z , 8 Z , 14 Z -ácidos eicosatrienoicos). Sin embargo, esta actividad no se ha caracterizado a nivel de proteína o gen purificada y trabajos recientes indican que la sEH metaboliza fácilmente una hepoxilina A3 a una trioxilina A3 y que la actividad de la hepoxilina-epóxido hidrolasa se debe a la sEH, al menos tal como se detecta en el ratón. hígado.
Tuberculosis micobacteriana
Este agente causante de la tuberculosis expresa al menos seis formas diferentes de epóxido hidrolasa (formas AF). La estructura de la epóxido hidrolasa B revela que la enzima es un monómero y contiene un pliegue alfa / beta hidrolasa. Además de proporcionar información sobre el mecanismo enzimático, esta hidrolasa actualmente sirve como plataforma para el diseño racional de fármacos de inhibidores potentes. En particular, se han desarrollado inhibidores basados en urea. Estos inhibidores se dirigen directamente a la cavidad catalítica. Se plantea la hipótesis de que la estructura de la epóxido hidrolasa B puede permitir que el diseño del fármaco inhiba todas las demás hidrolasas de Mycobacterium tuberculosis siempre que contengan pliegues alfa / beta similares. La estructura de la hidrolasa B contiene un dominio cap, que se supone que regula el sitio activo de la hidrolasa. Además, Asp104, His333 y Asp302 forman la tríada catalítica de la proteína y es fundamental para la función de la proteína. En la actualidad, no se han resuelto otras estructuras de la hidrolasa de Mycobacterium tuberculosis. Continúan los estudios modelo sobre la susceptibilidad farmacológica de estas epóxido hidrolasas.
Referencias
enlaces externos
- Epóxido + hidrolasas en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Caracterización y purificación de epóxido hidrolasa
