Daclatasvir - Daclatasvir
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| Datos clinicos | |
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| Pronunciación |
/ D ə k l æ t ə s v ɪər / də- KLAT -əs-veer |
| Nombres comerciales | Daklinza |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a615044 |
| Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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| Vías de administración |
Por vía oral ( tabletas ) |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | 67% |
| Enlace proteico | 99% |
| Metabolismo | CYP3A |
| Vida media de eliminación | 12-15 horas |
| Excreción | Fecal (53% como fármaco inalterado), riñón |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 40 H 50 N 8 O 6 |
| Masa molar | 738,890 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Daclatasvir , vendido bajo el nombre comercial Daklinza , es un medicamento que se usa en combinación con otros medicamentos para tratar la hepatitis C (VHC). Los otros medicamentos que se usan en combinación incluyen sofosbuvir , ribavirina e interferón , varían según el tipo de virus y si la persona tiene cirrosis . A diferencia de las terapias anteriores contra el VHC, Daclatasvir tiene la ventaja de tomarse por vía oral en dosis bajas de aplicación, normalmente 60 mg una vez al día con o sin comidas. Esto es causado por la CE50 marginal de Daclatasvir. En el genotipo 1a, Daclatasvir muestra una CE50 de 0,0044 ng / ml y contra el genotipo 1b la CE50 tiene el valor más bajo con 0,0019 ng / ml. La aplicación promedio tiene una duración de 12 o 24 semanas. El medicamento DAKLINZA ™ está disponible en comprimidos recubiertos con película de 30, 60, 90 mg.
Los efectos secundarios comunes de sofusbivir y daclatasvir incluyen dolor de cabeza, cansancio y náuseas. Con daclatasvir, sofusbivir y ribavirina, los efectos secundarios más comunes son dolor de cabeza, cansancio, náuseas y degradación de los glóbulos rojos . No debe usarse con hierba de San Juan , rifampicina o carbamazepina . Actúa inhibiendo la proteína NS5A del VHC .
Daclatasvir fue aprobado para su uso en la Unión Europea en 2014 y en los Estados Unidos y la India en 2015. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud .
Bristol Myers Squibb (BMS) está retirando la marca Daklinza en países donde el medicamento ya no se receta normalmente, y BMS dice que no hará cumplir sus patentes en esos países.
Uso medico
Daclatasvir se usa solo en terapia combinada para el tratamiento de infecciones de hepatitis C genotipo 1, 3 o 4; los agentes utilizados en combinación, que incluyen sofosbuvir , ribavirina e interferón , varían según el genotipo del virus, si la persona tiene cirrosis y si se realizó un trasplante de hígado.
No se sabe si daclatasvir pasa a la leche materna o tiene algún efecto en los bebés.
Efectos adversos
Existe un riesgo grave de bradicardia cuando se usa daclatasvir con sofosbuvir y amiodarona .
Debido a que no se ha estudiado ampliamente como agente único, se desconocen qué efectos secundarios específicos están relacionados con este medicamento solo. Los eventos adversos con daclatasvir solo se han informado con la terapia de combinación con sofosbuvir o la terapia triple con sofosbuvir / ribavirina .
Los eventos adversos comunes que ocurren en> 5% de las personas en terapia combinada ( sofosbuvir + daclatasvir) incluyen dolor de cabeza y fatiga; en la terapia triple (daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina ) los eventos adversos más comunes (> 10%) incluyen dolor de cabeza, fatiga, náuseas y anemia hemolítica .
Daclatasvir podría provocar la reactivación de la hepatitis B en personas coinfectadas con los virus de la hepatitis B y C. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha recomendado realizar un cribado de la hepatitis B en todas las personas antes de comenzar con daclatasvir para la hepatitis C con el fin de minimizar el riesgo de reactivación de la hepatitis B.
Interacciones
El uso concomitante de fármacos que son fuertes inductores del citocromo P450 CYP3A está contraindicado debido a la disminución del efecto terapéutico y la resistencia del fármaco. Algunos medicamentos comunes que son inductores potentes de CYP3A incluyen dexametasona , fenitoína , carbamazepina , rifampicina y hierba de San Juan .
Daclatasvir es un sustrato de CYP3A y p-glicoproteína , por lo tanto, los medicamentos que son inductores o inhibidores potentes de estas enzimas interferirán con los niveles de daclatasvir en el cuerpo. Las modificaciones de dosis se realizan con el uso concomitante de daclatasvir y medicamentos que afectan a CYP3A o p-gp. Cuando se toma daclatasvir con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos , se aumenta la dosis de daclatasvir para superar la inducción de CYP3A. La dosis de daclatasvir debe reducirse cuando se toma con antifúngicos, como ketoconazol . Actualmente, no se requieren ajustes de dosis con el uso concurrente de daclatasvir e inmunosupresores, analgésicos narcóticos, antidepresivos, sedantes y agentes cardiovasculares.
El uso simultáneo con amiodarona , sofosbuvir y daclatasvir puede resultar en un mayor riesgo de desaceleración grave de la frecuencia cardíaca.
Farmacología
El papel de NS5A en la replicación del VHC
NS5A es un dímero de proteína de unión a zinc que actúa como regulador en el ciclo de replicación del VHC. Contiene una hélice anfipática amino-terminal y tres dominios diferentes con diferentes afinidades de unión. El extremo N se une a las membranas celulares y es esencial para la formación de complejos de replicación. El dominio 1 (aminoácido 401-60012) es una región de unión de ARN de NS5A y el dominio 2 sirve en la replicación del ARN. El ensamblaje de virus está asociado con el dominio 3.
La NS5A no solo se une a las membranas celulares, a otras proteínas no estructurales del complejo de replicación del VHC y al ARN viral, sino también a cofactores como PI4KA . PI4KA es una quinasa, que fosforila un grupo hidroxilo de fosfatidilinositol en su anillo de inositol en la posición cuatro. Esta fosforilación genera fosfatidilinositol 4-fosfato ( PI4P ), un sitio de acoplamiento normalmente ubicado en la membrana de Golgi . PI4P es necesaria para el reclutamiento de proteínas efectoras que participan en el transporte de vesículas de transferencia de lípidos. El resultado de ese PI4P es crucial para mantener la estructura de la membrana de Golgi y la secreción de Golgi .
Al unir PI4KA en su dominio 1 y acumular PI4P lejos del Golgi , NS5A induce la formación de una red membranosa, una estructura de membrana que surge del retículo endoplásmico a través del reclutamiento de vesículas lipídicas. El complejo de replicación del VHC se encuentra en esta estructura similar a una red. A partir de estas membranas y gotas de lípidos, que se habían reclutado a través de PI4P , los viriones se pueden ensamblar después de la replicación del ARN viral.
La replicación del ARN y el ensamblaje de viriones dependen de la proporción entre dos formas diferentes de NS5A . Dependiendo de la tasa de fosforilación de NS5A , se diferencia entre NS5A (p56) y NS5A hiperfosforilada (p58). Una tasa más alta de p58 parece inducir el ensamblaje del VHC, mientras que la falta de p58 conduce a la replicación del ARN. Pero el papel real de la fosforilación de NS5A aún no está claro.
Sin embargo, NS5A no solo regula la replicación y el ensamblaje del VHC, sino que también inhibe la apoptosis, por lo que la célula infectada no puede desintegrarse por sí misma y contener la infección, como lo hacen normalmente las células. Debido a la falta de apoptosis, las mutaciones dentro del genoma celular tampoco desencadenan la muerte celular. Esto provoca la promoción de tumores.
Mecanismo de acción
NS5A contiene un bolsillo de unión en el dominio 1, donde se puede insertar Daclatasvir. Debido a la estructura simétrica y relacionada con los aminoácidos de Daclatasvir, se trata de interacciones de enlace H entre Daclatasvir y los aminoácidos del bolsillo de unión. Eso provoca una modificación estructural de NS5A , lo que conduce a una pérdida de acción y resulta en una inhibición de la formación del virión .
Al alterar la estructura de NS5A , se desactiva el reclutamiento de PI4KA y, por lo tanto, la acumulación de PI4P . PI4P ya no puede reclutar nuevas gotas de lípidos y componentes membranosos en la red membranosa y la red ya no puede mantenerlos. Pero es importante mencionar que Daclatasvir no inhibe directamente PI4KA , pues se observó que en las células que fueron tratadas con Daclatasvir, PI4P todavía está presente en la membrana plasmática y Golgi . Daclatasvir tampoco inhibe la deslocalización inicial de PI4KA inducida por NS5A porque se observó que Daclatasvir no tuvo impacto en la función de NS5A dentro de las células que expresan solo NS5A . Es probable que Daclatasvir simplemente inhiba funciones de NS5A asociadas con otras proteínas dentro del complejo de replicación del VHC al igual que la RNA-replicasa NS4B. En conclusión, se presume que Daclatasvir solo inhibe la hiperacumulación de PI4P en el contexto de la expresión completa del polipéptido del VHC.
Este fenómeno está asociado con la estructura del dominio 1 de NS5A . Se observó que el dominio 1 tiene dos conformaciones diferentes. Daclatasvir se une a uno de estos y, como resultado, bloquea el dominio 1 en esta conformación. Sin embargo, NS5A todavía puede unirse a PI4KA , lo que puede explicar la función restante de NS5A en las células no infectadas mencionadas anteriormente. La segunda conformación del dominio 1, que aparece en células no tratadas, es más probable que se asocie con la hiperacumulación de PI4P que es necesaria para la formación y el mantenimiento del complejo de replicación y la red membranosa. Entonces, PI4KA aún puede interactuar con NS5A , pero debido al bloqueo estructural, NS5A no puede activar PI4KA tan eficientemente como de costumbre.
La inhibición de la hiperacumulación de PI4P da como resultado el colapso de la red membranosa y la formación de grandes estructuras agregadas formadas a partir de las proteínas del complejo de replicación. Además, NS5A parece deslocalizarse de la red membranosa a gotas de lípidos dentro del citosol. Como resultado de esta observación, es probable que se sigan formando el complejo de replicación del VHC y las cáscaras del virión, pero que estén muy deteriorados por el tratamiento con Daclatasvir.
Además, se ha observado que el tratamiento de células infectadas por VHC con Daclatasvir conduce a una falta de la forma hiperfosforilada de NS5A (p58). No está claro si Daclatasvir inhibe directamente la formación de p58 o si es solo un efecto secundario. Pero es probable que la falta de p58 sea crucial para la inhibición del ensamblaje del virión .
Farmacocinética
Daclatasvir alcanza el estado de equilibrio en sujetos humanos después de aproximadamente 4 días de administración oral de 60 mg una vez al día, con una dosis máxima en concentración que ocurre aproximadamente 2 horas después de la administración. Se presenta en forma de comprimido oral, con una biodisponibilidad del 67%. Daclatasvir es metabolizado predominantemente por la enzima hepática CYP3A4 y también es un sustrato de la P-gp . Tiene un alto grado de unión a proteínas . Se midió que la unión a proteínas era de alrededor del 99% en personas que recibieron dosis múltiples de daclatasvir independientemente de la potencia de la dosis. Daclatasvir tiene un volumen de distribución de 47L tras una dosis oral de 60 mg y una dosis intravenosa de 100 μg.
Historia
Daklinza fue descubierto por científicos de Bristol-Myers Squibb (BMS); el precursor se identificó utilizando un cribado fenotípico en el que se implementó el sistema de replicón GT-1b en las células Huh7 y el virus de la diarrea viral bovina también en las células Huh7 se utilizó como un contra cribado para la especificidad. BMS también desarrolló el fármaco, y el primer ensayo de fase I se publicó en 2010.
Fue aprobado para su uso en Europa en agosto de 2014, en los EE. UU. En julio de 2015 y en la India en diciembre de 2015; fue el primero en la clase de inhibidores NS5A en llegar al mercado.
Síntesis
La molécula de daclatasvir contiene los dos aminoácidos prolina y valina en su forma L natural, lo que facilita la síntesis en la configuración estéreo correcta. A continuación se describe un mecanismo ejemplar para sintetizar daclatasvir como su base libre. El primer paso es una acilación de Friedel-Crafts de bifenilo con cloruro de cloroacetilo y cloruro de aluminio como catalizador. Como el bifenilo es un cristal sólido, se resuelve en 1,2-dicloroetano (DCE). La mezcla de cloruro de cloroacetilo y cloruro de aluminio también se usa en una solución con DCE. Para separar el producto de los otros compuestos, la mezcla de reacción resultante se trata con una solución 2N de HCl.
En el siguiente paso, el producto acetilado simétricamente del primer paso reacciona con un dipéptido de N-metoxicarbonilo en una reacción de esterificación . El dipéptido consta de los aminoácidos L- prolina y L -valina y se resuelve en acetonitrilo (MeCN). Mientras que el término amino de la valina está protegido por el grupo metoxicarbonilo, el término carboxi de la prolina reacciona con el producto del paso uno formando el producto esterificado de ambas sustancias químicas. En esta reacción, la trietilamina actúa como disolvente básico.
Como paso final, la presente molécula reacciona con acetato de amonio en agua formando los heterociclos de imidazol en ambos lados de la molécula.
Otra opción es esterificarlo con prolina protegida con boc primero, luego formar los heterociclos de imidazol con acetato de amonio y agregar valina al final después de la desprotección ácida de las prolinas N-terminal. En ambos casos, el producto final es la base libre de daclatasvir. En el fármaco, el daclatasvir está presente en forma de sal de hidrocloruro.
sociedad y Cultura
Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud .
Ciencias económicas
En diciembre de 2014, BMS anunció que ofrecería el medicamento a la venta a diferentes precios en diferentes países, dependiendo del nivel de desarrollo económico, y que otorgaría la licencia del medicamento a los fabricantes de genéricos para su venta en el mundo en desarrollo.
En enero de 2016, un curso de doce semanas costaba alrededor de $ 63,000 en los Estados Unidos, alrededor de $ 39,000 en el Reino Unido, alrededor de $ 37,000 en Francia y $ 525 en Egipto.
Investigar
Daclatasvir se ha probado en regímenes combinados con interferón pegilado y ribavirina , así como con otros agentes antivirales de acción directa, incluidos asunaprevir y sofosbuvir .
Referencias
enlaces externos
- "Daclatasvir" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Dihidrocloruro de daclatasvir" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.