Azacitidina - Azacitidine
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| Datos clinicos | |
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| Nombres comerciales | Vidaza, Azadine, Onureg |
| Otros nombres | 5-Azacitidina, Azacitidina, Ladakamicina, 4-Amino-1-β-D-ribofuranosil-s-triazin-2 (1 H ) -ona, U-18496, CC-486 |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a607068 |
| Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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| Vías de administración |
Inyección subcutánea , intravenosa , por vía oral |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Vida media de eliminación | 4 h. |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.005.711 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 8 H 12 N 4 O 5 |
| Masa molar | 244,207 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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| (verificar) | |
La azacitidina , que se vende bajo la marca Vidaza entre otros, es un análogo químico de la citidina , un nucleósido en el ADN y el ARN . La azacitidina y su desoxi derivado, decitabina (también conocida como 5-aza-2′-desoxicitidina), se utilizan en el tratamiento del síndrome mielodisplásico . Ambos fármacos se sintetizaron por primera vez en Checoslovaquia como agentes quimioterapéuticos potenciales para el cáncer.
Usos
Clínico
La azacitidina, comercializada como Vidaza, se usa principalmente en el tratamiento del síndrome mielodisplásico , para lo cual recibió la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) el 19 de mayo de 2004. En dos ensayos controlados aleatorios que compararon la azacitidina con el tratamiento de apoyo, el 16% de los sujetos con síndrome mielodisplásico que fueron aleatorizados para recibir azacitidina tuvieron una normalización completa o parcial de los recuentos de células sanguíneas y la morfología de la médula ósea , en comparación con ninguno que recibió atención de apoyo, y aproximadamente dos tercios de los pacientes que requirieron transfusiones de sangre ya no las necesitaron después recibir azacitidina.
También se utiliza a veces para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda , como agente hipometilante ; se está probando una versión oral llamada CC-486 como un tratamiento más fácil de administrar para la AML.
No clínico
La azacitidina se puede usar in vitro para eliminar grupos metilo del ADN . Esto puede debilitar los efectos de los mecanismos de silenciamiento de genes que ocurren antes de la metilación. Se cree que ciertas metilaciones aseguran el ADN en un estado silenciado y, por lo tanto, la desmetilación puede reducir la estabilidad de las señales de silenciamiento y conferir una activación genética relativa.
La azacitidina induce la regresión tumoral en xenoinjertos de glioma mutante isocitrato deshidrogenasa-1 en ratones.
En la investigación, la 5-azacitidina se usa comúnmente para promover la diferenciación de cardiomiocitos de células madre adultas. Sin embargo, se ha sugerido que este fármaco tiene una eficacia comprometida como factor de diferenciación cardíaca porque promueve la transdiferenciación de células cardíacas a miocitos esqueléticos.
La azacitidina también tiene efectos antivirales en estudios con animales, así como sus acciones contra el cáncer, pero no se ha probado para uso clínico.
Mecanismo de acción
La azacitidina es un análogo químico del nucleósido citidina , que está presente en el ADN y el ARN . Se cree que tiene actividad antineoplásica a través de dos mecanismos: a dosis bajas, al inhibir la ADN metiltransferasa, que causa la hipometilación del ADN, y a dosis altas, por su citotoxicidad directa a las células hematopoyéticas anormales en la médula ósea a través de su incorporación al ADN y al ARN. , lo que resulta en la muerte celular. La azacitidina es un ribonucleósido, por lo que se incorpora al ARN en mayor medida que al ADN. Por el contrario, la decitabina (5-aza-2'-desoxicitidina) es un desoxirribonucleósido, por lo que solo se puede incorporar al ADN. La incorporación de azacitidina en el ARN conduce al desensamblaje de polirribosomas, la metilación defectuosa y la función aceptora del ARN de transferencia y la inhibición de la producción de proteínas. Su incorporación al ADN conduce a la unión covalente con las metiltransferasas de ADN, lo que evita la síntesis de ADN y posteriormente conduce a la citotoxicidad. Se ha demostrado que es eficaz contra el virus de la inmunodeficiencia humana in vitro y el virus linfotrópico T humano .
Inhibición de la metilación
Una vez que los azanucleósidos como la azacitidina se han metabolizado a 5-aza-2'-desoxicitidina-trifosfato (también conocido como decitabina-trifosfato), pueden incorporarse al ADN y la azacitosina puede sustituirse por citosina. Los dinucleótidos de azacitosina-guanina son reconocidos como sustrato por las metiltransferasas de ADN, que catalizan la reacción de metilación mediante un ataque nucleofílico. Esto da como resultado un enlace covalente entre el átomo de carbono 6 del anillo de citosina y la enzima. El enlace normalmente se resuelve mediante eliminación beta a través del átomo de carbono 5, pero esta última reacción no ocurre con la azacitosina porque su carbono 5 es sustituido por nitrógeno, dejando la enzima unida covalentemente al ADN y bloqueando su función de ADN metiltransferasa. Además, la aducción de proteínas covalentes también compromete la funcionalidad del ADN y desencadena la señalización del daño del ADN, lo que resulta en la degradación de las metiltransferasas de ADN atrapadas. Como consecuencia, las marcas de metilación se pierden durante la replicación del ADN.
Toxicidad
La azacitidina causa anemia (recuentos bajos de glóbulos rojos), neutropenia (recuentos bajos de glóbulos blancos) y trombocitopenia (recuentos bajos de plaquetas), y los pacientes deben tener un control frecuente de sus recuentos sanguíneos completos, al menos antes de cada ciclo de dosificación. Es posible que la dosis deba ajustarse en función de los recuentos nadir y la respuesta hematológica.
También puede ser hepatotóxico en pacientes con insuficiencia hepática grave, y los pacientes con tumores hepáticos extensos debido a enfermedad metastásica han desarrollado coma hepático progresivo y muerte durante el tratamiento con azacitidina, especialmente cuando sus niveles de albúmina son inferiores a 30 g / L. Está contraindicado en pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados.
En pacientes tratados con azacitidina intravenosa en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para afecciones distintas del síndrome mielodisplásico se han notificado casos de toxicidad renal, que van desde niveles elevados de creatinina sérica hasta insuficiencia renal y muerte. La acidosis tubular renal se desarrolló en cinco pacientes con leucemia mielógena crónica (un uso no aprobado) tratados con azacitidina y etopósido , y los pacientes con insuficiencia renal pueden tener un mayor riesgo de toxicidad renal. La azacitidina y sus metabolitos se excretan principalmente por los riñones, por lo que los pacientes con enfermedad renal crónica deben ser monitoreados de cerca para detectar otros efectos secundarios, ya que sus niveles de azacitidina pueden aumentar progresivamente.
Según estudios en animales y su mecanismo de acción, la azacitidina puede causar daño fetal severo. Las mujeres sexualmente activas en edad fértil deben usar anticonceptivos mientras reciben azacitidina y durante una semana después de la última dosis, y los hombres sexualmente activos con parejas femeninas en edad fértil deben usar anticonceptivos durante el tratamiento y durante los tres meses posteriores a la última dosis.
Un estudio realizado para evaluar los efectos inmediatos y a largo plazo de una exposición de un solo día a la azacitidina (5-AzaC) sobre anomalías neuroconductuales en ratones encontró que la inhibición de la metilación del ADN por el tratamiento con 5-AzaC causa neurodegeneración y deteriora la señal extracelular. La activación de la quinasa regulada (ERK1 / 2) y la expresión de la proteína asociada al citoesqueleto (Arc) regulada por la actividad en ratones recién nacidos e induce anomalías de comportamiento en ratones adultos , ya que los mecanismos mediados por metilación del ADN parecen ser necesarios para la maduración adecuada de los circuitos sinápticos durante desarrollo, y la interrupción de este proceso por 5-AzaC podría conducir a una función cognitiva anormal.
La azacitidina también puede causar náuseas, vómitos, fiebre, diarrea, enrojecimiento en los lugares de inyección, estreñimiento, hematomas, petequias, escalofríos, debilidad, niveles anormalmente bajos de potasio en el torrente sanguíneo y muchos otros efectos secundarios, algunos de los cuales pueden ser graves o incluso fatal.
Ver también
Referencias
enlaces externos
- "Azacitidina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.