Tecemotida - Tecemotide
| Descripción de la vacuna | |
|---|---|
| Objetivo | MUC1 |
| Tipo de vacuna | Subunidad proteica |
| Datos clinicos | |
| Otros nombres | Emepepimut-S; Stimuvax; BLP25; EMD 531444; L-BLP25; Vacuna liposomal BLP25 |
| Identificadores | |
| Número CAS | |
| UNII | |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 124 H 203 N 33 O 38 |
Tecemotide ( INN ; emepepimut-S ( USAN ); anteriormente conocido como BLP25 o EMD 531444) es un lipopéptido sintético que se usa como antígeno en una vacuna terapéutica contra el cáncer en investigación (anteriormente conocida como Stimuvax , L-BLP25 , vacuna liposomal BLP25 o liposoma BLP25 vacuna). La vacuna terapéutica contra el cáncer en investigación está diseñada para inducir una respuesta inmunitaria celular a las células cancerosas que expresan MUC1 , un antígeno de glicoproteína que se sobreexpresa ampliamente en cánceres comunes como el cáncer de pulmón, el cáncer de mama, el cáncer de próstata y el cáncer colorrectal. La respuesta inmune celular puede conducir entonces a un rechazo del tejido tumoral que expresa el antígeno MUC1.
Colaboración
Tecemotide fue desarrollado, hasta la fase II del ensayo clínico, por la empresa canadiense de biotecnología Biomira Inc., que cambió en 2007 el nombre de la empresa a Oncothyreon Inc. Oncothyreon ahora se encuentra en Seattle, Washington, EE. UU. Reformado a SGEN después de fusiones y adquisiciones en marzo de 2018.
En 2001, Merck KGaA , Darmstadt, Alemania, firmó un acuerdo de colaboración y suministro con Oncothyreon. En 2007, Merck KGaA adquirió los derechos exclusivos de comercialización mundial de Oncothyreon y, desde entonces, Merck KGaA es enteramente responsable del desarrollo clínico posterior de Tecemotide. En 2008, Merck KGaA adquirió los derechos de fabricación de Tecemotide de Oncothyreon. En 2011, Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Japón, adquirió una licencia de co-desarrollo y co-marketing para Tecemotide en Japón y Merck KGaA recibió un pago por adelantado de 5 millones de euros.
Estructura
El antígeno: Tecemotide
- Nombres genéricos / no patentados:
- Denominación común internacional (DCI): Tecemotide
- Nombre adoptado en Estados Unidos (USAN): Emepepimut-S
- Anteriormente conocido como:
- BLP25 (lipopéptido Biomira 25) o EMD 531444
- Función:
- Tecemotide es el antígeno de la vacuna contra el cáncer.
- Tecemotide es un lipopéptido sintético de 27 aminoácidos de longitud. Los primeros 25 aminoácidos de tecemotida se derivan de la secuencia de mucina 1 (MUC1):
- mucina-1 humana (mucina asociada a carcinoma, episialina, CD227) - (107-131) -péptido (secuencia 40 veces repetida) proteína de fusión con 6-N-hexadecanoil-L-lisilglicina
- Fórmula molecular:
- C 124 H 203 N 33 O 38
- Secuencia de aminoácidos (27 aminoácidos):
- STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP K G
- aa 1-25: derivado de la secuencia de mucina 1 (MUC1)
- aa 26: el aminoácido K modificado es palmitil-lisina (N6- (1-oxohexadecil) -L-lisina)
El adyuvante: MPL
El 3- O -deacil-4'-monofosforil lípido A (MPL) es el adyuvante de la vacuna contra el cáncer. MPL es un derivado de la molécula de lípido A que se encuentra en la membrana de las bacterias Gram-negativas . El MPL también se usa como adyuvante en otras vacunas, por ejemplo, Cervarix, que es una vacuna contra ciertos tipos de virus del papiloma humano (VPH) que causan cáncer.
Función:
- Estímulo inmunológico inespecífico
- Estimula la activación de los macrófagos.
- Estimula las células presentadoras de antígenos (APC) a través del receptor tipo toll 4 (TLR-4)
El portador: lípidos
Lípidos:
- Colesterol , dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG) y dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC)
Función:
- Estructura del liposoma
- Mejora la captación por APC
La vacuna contra el cáncer: una formulación liposomal
El antígeno tecemotide está anclado, junto con el adyuvante MPL, en la membrana del liposoma. Esta formulación liposomal es la vacuna terapéutica contra el cáncer en investigación (anteriormente conocida como vacuna liposómica Stimuvax, L-BLP25, BLP25 o vacuna liposómica BLP25). La vacuna contra el cáncer es un polvo liofilizado, que está formulado para contener 300 μg de tecemotida y 150 μg de MPL por vial.
Ensayos clínicos
Resumen y resultados de todos los ensayos
Ensayos clínicos de tecemotida (al 2 de septiembre de 2014) ordenados por Fecha de finalización primaria (estimada):
| Ensayos clínicos:
Cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer colorrectal y mieloma múltiple |
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| Número / título NCT |
Otras identificaciones | Fecha de inicio | Fecha de finalización primaria (estimada) | Reclutamiento | Condiciones | Intervenciones | Etapas | Inscripción (pacientes) | Patrocinador / Colaboradores |
| Número de ensayo clínico NCT00157209 para el "Estudio controlado aleatorio de fase IIb de la vacuna con liposomas BLP25 para la inmunoterapia del cáncer de pulmón de células no pequeñas" en ClinicalTrials.gov | B25-LG-304 / EMR 63325-005 | Agosto de 2000 | Marzo de 2006 | Terminado | Neoplasias de pulmón, carcinoma, pulmón de células no pequeñas | Biológico: Vacuna de liposomas BLP25 más el mejor cuidado de apoyo; Otro: Mejor atención de apoyo (BSC) | Fase 2 | 171 | Merck KGaA |
| Resultados: Un ensayo clínico de fase IIb de 171 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IIIb inoperable, en el que la tecemotida mostró una tendencia a extender la mediana de supervivencia general de 13,3 meses para los pacientes que recibieron la mejor atención de apoyo (BSC) a 30,6 meses para los pacientes que reciben tecemotida más BSC. Aunque esto representa un análisis de subgrupos que no es estadísticamente significativo (con un valor de p no significativo: p = 0,16), la magnitud de la diferencia y su durabilidad durante un período prolongado de seguimiento sugiere una señal de eficacia para la vacuna y apoyaría más prueba de tecemotida en un ensayo de fase III definitivo. Los efectos secundarios informados incluyeron síntomas similares a los de la gripe de leves a moderados, trastornos gastrointestinales y reacciones leves en el lugar de la inyección. Butts C, Maksymiuk A, Goss G, Soulières D, Marshall E, Cormier Y, Ellis PM, Price A, Sawhney R, Beier F, Falk M, Murray N (septiembre de 2011). "Análisis de supervivencia actualizado en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB o IV que reciben la vacuna de liposomas BLP25 (L-BLP25): ensayo de fase IIB aleatorizado, multicéntrico y abierto". Revista de investigación del cáncer y oncología clínica . 137 (9): 1337–42. doi : 10.1007 / s00432-011-1003-3 . PMID 21744082 . S2CID 25108866 . | |||||||||
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NCT00157196 Estudio de seguridad de la vacuna con liposomas BLP25 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con enfermedad en estadio III irresecable |
B25-LG-305 / EMR 63325-006 | Abril de 2005 | Septiembre de 2009 | Terminado | Carcinoma, pulmón no microcítico, neoplasias pulmonares | Biológico: Vacuna de liposomas BLP25 | Fase 2 | 22 | Merck KGaA |
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NCT00925548 STRIDE - Estimulación de la respuesta inmunitaria en el cáncer de mama avanzado |
STRIDE , EMR 200038–010, 2008-005544-17 | Septiembre de 2009 | Agosto de 2010 | Terminado | Cáncer de mama | Biológicos: Tecemotida (L-BLP25) y Tratamiento hormonal, Biológicos: Placebo de tecemotida (L-BLP25) y Tratamiento hormonal, Fármaco: ciclofosfamida, Fármaco: cloruro de sodio (NaCl) | Fase 3 | dieciséis | EMD Serono |
| Un ensayo de fase III de treinta sitios (STRIDE) comenzó en septiembre de 2009 en 900 mujeres. El propósito de este estudio es determinar si la adición de tecemotida al tratamiento hormonal es eficaz para prolongar la supervivencia libre de progresión en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado, recurrente o metastásico, inoperable e endocrino sensible.
Resultados: La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) suspendió el ensayo STRIDE de fase III en marzo de 2010 después de que un paciente que participaba en un ensayo clínico de fase II con tecemotida en pacientes con mieloma múltiple desarrollara encefalitis. El estudio finalizó en agosto de 2010 (se inscribieron 16 pacientes en el estudio). |
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NCT01094548 Estudio de Stimuvax en pacientes con mieloma múltiple de progresión lenta sin síntomas y que no han recibido quimioterapia |
EMR63325-008 | Febrero de 2008 | Febrero de 2011 | Terminado | Mieloma múltiple | Biológico: L-BLP25, ciclofosfamida antes de la primera vacunación, Biológico: L-BLP25 | Fase 2 | 34 | Merck KGaA |
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NCT00409188 Estudio de vacuna contra el cáncer para el cáncer de pulmón no microcítico en estadio III irresecable |
ARRANQUE , EMR 63325-001 | Enero de 2007 | Agosto 2012 | Terminado | Cáncer de pulmón de células no pequeñas | Biológico: Tecemotide (L-BLP25), Biológico: Placebo | Fase 3 | 1513 | EMD Serono, Merck KGaA |
| Resultados: el criterio principal de valoración de la supervivencia global no se cumplió en el ensayo START. Sin embargo, el análisis exploratorio de subgrupos en el ensayo START generó una hipótesis razonable que justifica un estudio adicional. Kolahdooz F, Jang SL, Corriveau A, Gotay C, Johnston N, Sharma S (octubre de 2014). "Conocimientos, actitudes y comportamientos hacia el cribado del cáncer en poblaciones indígenas: una revisión sistemática". La lanceta. Oncología . 15 (11): e504–16. doi : 10.1016 / S1470-2045 (14) 70508-X . PMID 25281469 . | |||||||||
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NCT01731587 Inmunoterapia específica contra el cáncer MUC1 para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio III irresecable |
HUELLA DIGITAL , EMR 63325–019, 2012-001435-31 | Retirado | Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) en estadio III | Otros: Biológicos: inmunoterapia específica con péptido MUC1, Fármaco: ciclofosfamida (CPA) | Fase 1 | 0 | Merck KGaA | ||
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NCT00960115 Estudio de EMD531444 en sujetos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) irresecable en estadio III después de quimiorradioterapia primaria |
EMR063325-009 | Diciembre de 2008 | Mayo de 2014 | Terminado | Cáncer de pulmón de células no pequeñas | Biológico: ciclofosfamida + EMD531444 + BSC, Biológico: Salino + Placebo + BSC | Fase 1, Fase 2 | 205 | Merck KGaA, Merck Serono Co., Ltd., Japón |
| Resultados: el análisis de EMR 63325–009, un estudio de fase I / II aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes japoneses con CPCNP localmente avanzado irresecable en estadio III que habían recibido quimiorradioterapia (CRT) simultánea o secuencial, con un mínimo de de dos ciclos de quimioterapia basada en platino y dosis de radiación ≥50 Gy muestra los siguientes resultados: De los pacientes incluidos en la parte de Fase II del estudio, la mayoría había recibido TRC concomitante. Los resultados indican que no se han observado efectos para el criterio de valoración principal, la supervivencia global (SG) ni para ninguno de los criterios de valoración secundarios (supervivencia libre de progresión [SLP], tiempo hasta la progresión [TTP] y tiempo hasta el fracaso del tratamiento). Un análisis de los eventos adversos informados no identificó una diferencia clínicamente significativa en la frecuencia entre los grupos de tratamiento. Aunque el ensayo no tenía el poder estadístico suficiente para demostrar una diferencia estadísticamente significativa en el beneficio entre los dos brazos, Merck Serono recomendó detener el tratamiento en investigación para los pacientes del estudio EMR 63325-009 en Japón. | |||||||||
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EudraCT: 2011-004822-85 Un estudio prospectivo, abierto, aleatorizado de fase II de una vacuna terapéutica contra el cáncer (L-BLP25, Stimuvax) en el tratamiento preoperatorio de mujeres con cáncer de mama primario |
ABCSG-34 / EMR 63325-603 | Ene. De 2012 | Mayo de 2014 | Activo, no reclutando | Cáncer de mama | L-BLP25 (Stimuvax), ciclofosfamida (CPA), LETROZOL, EPIRUBICINA, DOCETAXEL | Fase 2 | 400 | ABCSG (Grupo de estudio austriaco de cáncer de mama y colorrectal) |
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Resultados:
8 de mayo de 2012
26 de septiembre de 2014
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NCT01507103 Tecemotide (L-BLP25) en cáncer de recto |
SPRINT , EMR063325-013, 2011-000847-25 | Febrero de 2012 | Junio de 2014 | Activo, no reclutando | Cáncer de recto | Ciclofosfamida (CPA), Tecemotida (L-BLP25) | Fase 2 | 124 | Merck KGaA |
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NCT00828009 Vacuna de liposomas BLP25 y bevacizumab después de quimioterapia y radioterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA o estadio IIIB recién diagnosticado que no se puede extirpar mediante cirugía |
CDR0000632611, E6508 | Diciembre de 2010 | Enero de 2016 | Reclutamiento | Cáncer de pulmón | Biológico: bevacizumab, Biológico: emepepimut-S, Fármaco: carboplatino, Fármaco: ciclofosfamida, Fármaco: paclitaxel, Radiación: radioterapia | Fase 2 | 55 | Eastern Cooperative Oncology Group, Instituto Nacional del Cáncer (NCI) |
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NCT01462513 L-BLP25 en pacientes con carcinoma colorrectal después de resección curativa de metástasis hepáticas |
LICC01 | Agosto de 2011 | Septiembre de 2016 | Reclutamiento | Carcinoma de colon, carcinoma de recto | Biológico: L-BLP25, Biológico: Placebo | Fase 2 | 159 | Universidad Johannes Gutenberg de Mainz, Dr. Carl Schimanski |
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NCT01496131 Tecemotide (L-BLP25) en el cáncer de próstata |
EMR 63325–015, BB-IND 7787 | Octubre de 2011 | Agosto de 2017 | Reclutamiento | Cancer de prostata | Radiación: Radioterapia, Fármaco: Goserelina, Fármaco: Ciclofosfamida, Fármaco: Tecemotide (L-BLP25) | Fase 2 | 48 | EMD Serono, Instituto Nacional del Cáncer (NCI) |
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NCT02049151 Tecemotida después de quimio-radioterapia concurrente para el cáncer de pulmón de células no pequeñas |
START2 , EMR 63325–021, 2013-003760-30 | Marzo del 2014 | Julio de 2018 | Reclutamiento | Carcinoma de pulmón de células no pequeñas | Fármaco: Tecemotida, Fármaco: Placebo, Fármaco: Ciclofosfamida (CPA), Fármaco: Solución salina (cloruro de sodio) | Fase 3 | 1002 | EMD Serono |
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NCT01423760 Recopile datos a largo plazo sobre sujetos después de su participación en ensayos clínicos anteriores de EMD 531444 (vacuna de liposomas L-BLP25 o BLP25) |
EMR 63325-011 | Enero de 2012 | Diciembre de 2019 | Inscribirse por invitación | Cáncer de pulmón de células no pequeñas, mieloma múltiple | Biológico: Tecemotide, Otro: Sin intervención | 262 | Merck KGaA | |
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NCT01015443 Estudio de vacuna contra el cáncer para el cáncer de pulmón de células no pequeñas no resecable (CPCNP) en estadio III en la población asiática |
INSPIRE , EMR63325-012 | Diciembre de 2009 | Mayo de 2020 | Reclutamiento | Cáncer de pulmón de células no pequeñas | Biológico: Tecemotide (L-BLP25), Biológico: Placebo | Fase 3 | 500 | Merck KGaA |
| Nota: Merck KGaA y Oncothyreon no informan en sus informes anuales sobre ensayos de cáncer colorrectal y ensayos de cáncer de próstata. | |||||||||
Descripción general de los ensayos completados
Resumen de los ensayos de tecemotida completados (al 2 de septiembre de 2014) en los que se han publicado los resultados, ordenados por fecha de finalización primaria:
| IDENTIFICACIÓN | Fase | Indicación | Comienzo | Fecha de finalización primaria |
Resumen de los resultados |
|---|---|---|---|---|---|
| EMR 63325-005 | 2 | NSCLC | Agosto de 2000 | Marzo de 2006 | Análisis de subgrupos favorable |
| ARRANQUE, EMR 63325-001 | 3 | NSCLC | Enero de 2007 | Agosto 2012 | No se alcanzó el criterio de valoración principal. Análisis de subgrupos favorable |
| EMR 63325-009 (estudio de Japón) | 1, 2 | NSCLC | Diciembre de 2008 | Mayo de 2014 | No se cumplieron los criterios de valoración primarios y secundarios. Análisis de subgrupos no favorable |
Merck KGaA interrumpe el desarrollo de tecemotida en NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas)
El 18 de agosto de 2014, Oncothyreon y finalmente el 12 de septiembre de 2014 también Merck KGaA informó que un estudio aleatorizado de fase 1/2, EMR 63325–009, de tecemotida en comparación con placebo en pacientes japoneses con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio III no alcanzó su criterio de valoración principal de una mejora en la supervivencia global, y no se observó ningún efecto del tratamiento en ninguno de los criterios de valoración secundarios (supervivencia libre de progresión, tiempo hasta la progresión o tiempo hasta el fracaso). Merck hizo la recomendación de detener el tratamiento en investigación de pacientes en el estudio EMR 63325-009 en Japón.
Además, Merck KGaA anunció su decisión de interrumpir los estudios Fase III START2 e INSPIRE, y todos los demás ensayos clínicos patrocinados por Merck con tecemotida en el NSCLC en todo el mundo. Merck seguirá suministrando tecemotida para ensayos en curso patrocinados por investigadores en otras indicaciones de acuerdo con sus acuerdos con los patrocinadores de estos estudios.
No queda claro en el comunicado de prensa de Merck qué sucede con:
- el suministro de ensayos de NSCLC patrocinados por investigadores en curso (estudios sin monoterapia)
- Ensayos de tecemotida del propio Merck en indicaciones distintas del CPCNP (cáncer de próstata, cáncer colorrectal)
Riesgos del desarrollo de fármacos
Riesgos que podrían afectar el desarrollo posterior de tecemotide publicados en los informes anuales de Oncothyreon (otorgante de la licencia) y Merck KGaA (titular de la licencia; responsable del desarrollo clínico, marketing y fabricación):
Tal como se publicó hasta ahora, los criterios de valoración primarios no se han cumplido en los estudios clínicos y la tecemotida solo ha mostrado efectos del tratamiento en los análisis estadísticos de determinados subgrupos.
La protección de la patente de Oncothyreon para tecemotide en los EE. UU. Expirará en 2018.
Merck KGaA informa problemas con la contratación y retención de empleados calificados: "La contratación, contratación y retención de especialistas y talento en Merck se encuentran entre las principales prioridades de la empresa. No obstante, es probable que los riesgos relacionados con los empleados que afecten a las actividades comerciales, aunque su impacto sea difícil de determinar. evaluar. Merck califica esto como un riesgo medio ".
Merck KGaA informa además con respecto a su división farmacéutica Merck Serono: "Más del 80% de los puestos de alta dirección de Merck Serono reemplazados desde 2011 [hasta septiembre de 2014]".
Tecemotide se basa en tecnologías novedosas, que pueden plantear nuevos problemas regulatorios que podrían retrasar o dificultar la aprobación regulatoria. Además, hasta la fecha, la FDA ha aprobado para la venta comercial en los Estados Unidos solo una vacuna activa diseñada para estimular una respuesta inmune contra el cáncer. En consecuencia, existe un precedente limitado para el desarrollo o comercialización exitosos de productos basados en estas tecnologías en esta área.
Merck KGaA actualmente confía en terceros fabricantes para suministrar el producto candidato: en Baxter International Inc. (Baxter) , para la fabricación de tecemotida, y en GlaxoSmithKline plc (GSK) para la fabricación del adyuvante en tecemotida llamado monofosforil lípido A ( MPL). Si la tecemotida no se aprueba hasta 2015, GSK puede rescindir su obligación de suministrar el MPL adyuvante. En este caso, Oncothyreon retendría las licencias necesarias de GSK requeridas para fabricar el adyuvante MPL, pero la transferencia del proceso a un tercero retrasaría el desarrollo y comercialización de tecemotide.
GSK está desarrollando la vacuna MAGE A3 en la Fase 3, un competidor directo de la tecemotida (ver la sección a continuación).
Competencia en el CPCNP: actualmente existen dos productos aprobados como terapia de mantenimiento después del tratamiento del CPCNP en estadio III locorregional inoperable con quimioterapia de inducción, Tarceva (erlotinib) , una pequeña molécula dirigida de Genentech, Inc. , miembro del Grupo Roche, y Alimta ( pemetrexed) , un quimioterapéutico de Eli Lilly and Company . Tecemotide no se ha probado en combinación o en comparación con estos productos. Es posible que se aprueben otros agentes nuevos o existentes para esta indicación. Además, hay al menos dos vacunas en desarrollo para el tratamiento del NSCLC, incluida la vacuna MAGE A3 de GSK en la Fase 3 y TG-4010 de Transgene en la Fase 2/3. TG-4010 también se dirige a MUC1, aunque utiliza una tecnología diferente a la tecemotida.
Costo de desarrollo de fármacos
Las empresas Biomira / Oncothyreon, Merck KGaA y Ono Pharmaceutical no han publicado en detalle el costo gastado para el desarrollo de la tecemotida, que comenzó a fines de la década de 1990. Además, la estimación del costo total de llevar un nuevo medicamento al mercado, desde el descubrimiento a través de los ensayos clínicos hasta la aprobación, es compleja y controvertida.
Sin embargo, una estimación cautelosa del costo de desarrollo de tecmotide gastado hasta 2014 oscila entre 300 y 500 millones de euros (390 a 650 millones de dólares estadounidenses; para obtener más información, consulte Desarrollo de fármacos ).
Historia
| Fecha | Evento |
|---|---|
| Mayo de 1998 | Biomira presenta una patente BLP25 (tecemotide) |
| Mayo de 2001 | Biomira licencia BLP25 (tecemotide) a Merck KGaA |
| Agosto de 2001 | Biomira publica los resultados de un estudio de fase I del BLP25 (tecemotide) Palmer M, Parker J, Modi S, Butts C, Smylie M, Meikle A, Kehoe M, MacLean G, Longenecker M (agosto de 2001). "Estudio de fase I de la vacuna liposomal BLP25 (péptido MUC1) para inmunoterapia activa específica en cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB / IV". Cáncer de pulmón clínico . 3 (1): 49–57, discusión 58. doi : 10.3816 / clc.2001.n.018 . PMID 14656392 . |
| Mar. De 2006 | Resultados del estudio de fase IIb (EMR 63325-005): análisis de subgrupos favorable |
| Agosto de 2007 | Merck KGaA adquiere los derechos de comercialización mundial de tecemotide de Oncothyreon y será totalmente responsable del desarrollo clínico posterior de tecemotide |
| Septiembre de 2007 | Biomira cambia el nombre de la empresa a Oncothyreon |
| Diciembre de 2008 | Merck KGaA adquiere los derechos de fabricación de tecemotide de Oncothyreon |
| Dic. De 2009 | Se inició el estudio INSPIRE (EMR63325-012). La fecha estimada de finalización de la primaria es mayo de 2020 |
| Octubre de 2011 | Ono Pharmaceutical adquiere una licencia de co-desarrollo y co-marketing para tecemotide en Japón |
| Dic. De 2012 | Resultados del estudio START (EMR 63325-001): No se cumplió el criterio de valoración principal. Análisis de subgrupos favorable |
| Mar. De 2014 | Se inició el estudio START2 (EMR 63325-021). La fecha estimada de finalización primaria es julio de 2018 |
| Ago. De 2014 | Resultados del estudio de Japón (EMR 63325-009): No se cumplieron los criterios de valoración primarios y secundarios. Análisis de subgrupos no favorable |
| Sep. De 2014 | Merck KGaA pone fin al desarrollo de NSCLC |