Seleccionar - Selectin
| Seleccionar | |
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| Identificadores | |
| Símbolo | Seleccionar |
| InterPro | IPR002396 |
| Membranome | 12 |
Las selectinas ( grupo de diferenciación 62 o CD62 ) son una familia de moléculas de adhesión celular (o CAM ). Todas las selectinas son glicoproteínas transmembrana monocatenarias que comparten propiedades similares a las lectinas de tipo C debido a un extremo amino relacionado y a la unión dependiente del calcio. Las selectinas se unen a restos de azúcar y, por lo tanto, se consideran un tipo de lectina , proteínas de adhesión celular que se unen a polímeros de azúcar .
Estructura
Los tres miembros conocidos de la familia de la selectina (L-, E- y P-selectina) comparten una estructura de casete similar: un dominio de lectina dependiente de calcio N-terminal, un dominio similar al factor de crecimiento epidérmico (EGF), una variable número de unidades de repetición consenso (2, 6 y 9 para L-, E- y P-selectina, respectivamente), un dominio transmembrana (TM) y una cola citoplasmática intracelular (cito). Las partes transmembrana y citoplásmica no se conservan a través de las selectinas que son responsables de su orientación a diferentes compartimentos. Aunque comparten elementos comunes, su distribución tisular y cinética de unión son bastante diferentes, lo que refleja sus roles divergentes en varios procesos fisiopatológicos.
Tipos
Hay tres subconjuntos de selectinas:
- E-selectina (en células endoteliales )
- L-selectina (en leucocitos )
- P-selectina (en plaquetas y células endoteliales)
La L-selectina es la más pequeña de las selectinas vasculares, expresada en todos los granulocitos y monocitos y en la mayoría de los linfocitos, se puede encontrar en la mayoría de los leucocitos. La P-selectina, la selectina más grande, se almacena en los gránulos α de las plaquetas y en los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales, y se transloca a la superficie celular de las células endoteliales activadas y las plaquetas. La E-selectina no se expresa en condiciones basales, excepto en microvasos cutáneos, pero es rápidamente inducida por citocinas inflamatorias.
Estos tres tipos comparten un grado significativo de homología de secuencia entre sí (excepto en los dominios transmembrana y citoplasmático) y entre especies. El análisis de esta homología ha revelado que el dominio de lectina, que se une a los azúcares, está más conservado, lo que sugiere que las tres selectinas se unen a estructuras de azúcar similares. Los dominios citoplasmático y transmembrana están muy conservados entre especies, pero no se conservan a través de las selectinas. Estas partes de las moléculas de selectina son responsables de su direccionamiento a diferentes compartimentos: P-selectina a los gránulos secretores, E-selectina a la membrana plasmática y L-selectina a las puntas de los micro-pliegues de los leucocitos.
Etimología
El nombre selectina proviene de las palabras "seleccionado" y " lectinas ", que son un tipo de proteína que reconoce los carbohidratos.
Función
Las selectinas están involucradas en la localización constitutiva de los linfocitos y en los procesos de inflamación crónica y aguda, incluida la inflamación posisquémica en músculos, riñones y corazón, inflamación de la piel, aterosclerosis, glomerulonefritis y lupus eritematoso y metástasis del cáncer.
Durante una respuesta inflamatoria , la P-selectina se expresa primero en las células endoteliales, y luego la E-selectina. Estímulos como la histamina y la trombina hacen que las células endoteliales movilicen la liberación inmediata de P-selectina preformada de los cuerpos de Weible-Palade dentro de la célula. Las citocinas como el TNF-alfa estimulan la transcripción y traducción de la E-selectina y la selección P adicional, lo que explica el retraso de varias horas.
A medida que el leucocito rueda a lo largo de la pared del vaso sanguíneo , el dominio similar a lectina distal de la selectina se une a ciertos grupos de carbohidratos presentes en las proteínas (como PSGL-1 ) en el leucocito, lo que ralentiza la célula y le permite salir del vaso sanguíneo. e ingrese al sitio de la infección. La naturaleza de baja afinidad de las selectinas es lo que permite la acción "rodante" característica atribuida a los leucocitos durante la cascada de adhesión leucocitaria .
Cada selectina tiene un dominio de reconocimiento de carbohidratos que media en la unión a glicanos específicos en células enfrentadas. Tienen pliegues de proteínas y residuos de unión a carbohidratos notablemente similares, lo que lleva a una superposición en los glucanos a los que se unen.
Las selectinas se unen al determinante de sialilo Lewis X (SLe x ) "NeuAcα2-3Galβ1-4 (Fucα1-3) GlcNAc". Sin embargo, SLe x , per se, no constituye un receptor de selectina eficaz. En su lugar, SLE x y relacionados sialilada, glicanos fucosilados son componentes de más amplios determinantes de unión.
El ligando mejor caracterizado para las tres selectinas es el ligando 1 de glicoproteína de P-selectina ( PSGL-1 ), que es una glicoproteína de tipo mucina expresada en todos los glóbulos blancos.
Los neutrófilos y eosinófilos se unen a la E-selectina. Uno de los ligandos descritos para E-selectina es el antígeno de Lewis X sialilado (SLe x ). Los eosinófilos, como los neutrófilos, utilizan estructuras sialiladas resistentes a proteasas para unirse a la E-selectina, aunque el eosinófilo expresa niveles mucho más bajos de estas estructuras en su superficie.
Los ligandos para P-selectina en eosinófilos y neutrófilos son estructuras similares sialiladas, sensibles a proteasas, endo-beta-galactosidasa resistentes, claramente diferentes de las reportadas para E-selectina, y sugieren roles dispares para P-selectina y E-selectina durante el reclutamiento durante las respuestas inflamatorias.
Mecanismos de unión
Las selectinas tienen dominios de bisagra, lo que les permite experimentar cambios conformacionales rápidos en el rango de nanosegundos entre conformaciones "abiertas" y "cerradas". El esfuerzo cortante en la molécula de selectina hace que favorezca la conformación "abierta".
En el rodamiento de leucocitos, la conformación 'abierta' de la selectina permite que se una a las moléculas de sialil Lewis internas más arriba a lo largo de la cadena de PSGL-1, lo que aumenta la afinidad de unión general; si el enlace selectina-sialilo de Lewis se rompe, puede deslizarse y formar una nueva se une a las otras moléculas de sialil Lewis en la cadena. Sin embargo, en la conformación "cerrada", la selectina sólo puede unirse a una molécula de sialil Lewis y, por tanto, tiene una afinidad de unión muy reducida.
El resultado de esto es que las selectinas exhiben un comportamiento de adherencia y deslizamiento; bajo tensiones de cizallamiento bajas, sus afinidades de unión aumentan en realidad por un aumento en la fuerza de tracción aplicada a la unión debido a que más selectinas prefieren la conformación 'abierta'. Con tensiones elevadas, las afinidades de unión todavía se reducen porque el enlace selectina-ligando sigue siendo un enlace deslizante normal. Se cree que este umbral de esfuerzo cortante ayuda a seleccionar el diámetro correcto de los vasos sanguíneos para iniciar la extravasación de leucocitos y también puede ayudar a prevenir la agregación inapropiada de leucocitos durante la estasis vascular.
Papel en el cáncer
Se está volviendo evidente que la selectina puede desempeñar un papel en la inflamación y la progresión del cáncer. Las células tumorales explotan los mecanismos dependientes de la selectina que median el anclaje celular y las interacciones rodantes a través del reconocimiento de ligandos de carbohidratos en la célula tumoral para mejorar la metástasis de órganos distantes, mostrando "mimetismo de leucocitos".
Varios estudios han demostrado una mayor expresión de ligandos de carbohidratos en el tumor metastásico, una mayor expresión de E-selectina en la superficie de los vasos endoteliales en el sitio de la metástasis del tumor y la capacidad de las células tumorales metastásicas para rodar y adherirse a las células endoteliales, lo que indica la papel de las selectinas en la metástasis. Además de la E-selectina, se ha sugerido el papel de la P-selectina (expresada en las plaquetas) y la L-selectina (en los leucocitos) en la diseminación del cáncer en la forma en que interactúan con las células cancerosas circulantes en una etapa temprana de la metástasis.
Selectividad de órganos
Las selectinas y los ligandos de selectina determinan la selectividad orgánica de la metástasis. Varios factores pueden explicar la teoría de la semilla y el suelo o el origen de la metástasis. En particular, la regulación genética y la activación de quimiocinas, citocinas y proteasas específicas pueden dirigir la metástasis a un órgano preferido. De hecho, la extravasación de células tumorales circulantes en el órgano huésped requiere sucesivas interacciones adhesivas entre las células endoteliales y sus ligandos o contrarreceptores presentes en las células cancerosas. Las células metastásicas que muestran una alta propensión a hacer metástasis en ciertos órganos se adhieren a velocidades más altas a las células endoteliales venulares aisladas de estos sitios diana. Además, invaden el tejido diana a mayor velocidad y responden mejor a los factores de crecimiento paracrinos liberados desde el sitio diana.
Normalmente, las interacciones entre células cancerosas / células endoteliales implican en primer lugar una unión inicial mediada por selectina y un rodamiento de las células cancerosas circulantes en el endotelio. Las células cancerosas rodantes luego se activan por las quimiocinas liberadas localmente presentes en la superficie de las células endoteliales. Esto desencadena la activación de las integrinas de las células cancerosas permitiendo su adhesión más firme a los miembros de la familia Ig-CAM como ICAM, iniciando los procesos de migración y extravasación transendotelial. [72]
El conjunto apropiado de receptores endoteliales a veces no se expresa de manera constitutiva y las células cancerosas tienen que desencadenar su expresión. En este contexto, los sobrenadantes del cultivo de células cancerosas pueden desencadenar la expresión de E-selectina por las células endoteliales, lo que sugiere que las células cancerosas pueden liberar por sí mismas citocinas como TNF-α, IL-1β o INF-γ que activarán directamente las células endoteliales para expresan E-selectina, P-selectina, ICAM-2 o VCAM. Por otro lado, varios estudios muestran además que las células cancerosas pueden iniciar la expresión de moléculas de adhesión endotelial de formas más indirectas.
Dado que la adhesión de varias células cancerosas al endotelio requiere la presencia de selectinas endoteliales, así como carbohidratos de sialil Lewis en las células cancerosas, el grado de expresión de las selectinas en la pared vascular y la presencia del ligando apropiado en las células cancerosas son determinantes para su adhesión. y extravasación a un órgano específico. El perfil de expresión diferencial de selectina en el endotelio y las interacciones específicas de selectinas expresadas por células endoteliales de órganos diana potenciales y sus ligandos expresados en células cancerosas son determinantes principales que subyacen a la distribución específica de órganos de metástasis.
Investigar
Las selectinas están involucradas en proyectos para tratar la osteoporosis, una enfermedad que ocurre cuando las células productoras de hueso llamadas osteoblastos se vuelven demasiado escasas. Los osteoblastos se desarrollan a partir de células madre y los científicos esperan poder tratar eventualmente la osteoporosis añadiendo células madre a la médula ósea del paciente . Los investigadores han desarrollado una forma de utilizar selectinas para dirigir las células madre introducidas en el sistema vascular a la médula ósea. Las E-selectinas se expresan constitutivamente en la médula ósea, y los investigadores han demostrado que marcar las células madre con una determinada glicoproteína hace que estas células migren a la médula ósea. Por lo tanto, las selectinas pueden ser algún día esenciales para una terapia regenerativa para la osteoporosis.