Familia de coactivadores p300-CBP - p300-CBP coactivator family

Proteína de unión a E1A p300
EP300 3BIY.png
Estructura cristalográfica del dominio de histona acetiltransferasa de EP300 (color del arco iris, N-terminal = azul, C-terminal = rojo) complejado con el inhibidor lisina - CoA ( modelo de llenado de espacio , carbono = blanco, oxígeno = rojo, nitrógeno = azul, fósforo = naranja).
Identificadores
Símbolo EP300
Alt. simbolos p300
Gen NCBI 2033
HGNC 3373
OMIM 602700
PDB 3biy
RefSeq NM_001429
UniProt Q09472
Otros datos
Número CE 2.3.1.48
Lugar Chr. 22 q13.2
Proteína de unión a CREB (CBP)
Identificadores
Símbolo CREBBP
Alt. simbolos CBP, RSTS
Gen NCBI 1387
HGNC 2348
OMIM 600140
PDB 3dwy
RefSeq NM_004380
UniProt Q92793
Otros datos
Número CE 2.3.1.48
Lugar Chr. 16 p13.3

La familia de coactivadores p300-CBP en humanos se compone de dos proteínas coactivadoras de la transcripción estrechamente relacionadas (o coactivadores ):

  1. p300 (también llamada proteína de unión EP300 o E1A p300)
  2. CBP (también conocida como proteína de unión a CREB o CREBBP)

Tanto p300 como CBP interactúan con numerosos factores de transcripción y actúan para aumentar la expresión de sus genes diana .

Estructura proteica

p300 y CBP tienen estructuras similares. Ambos contienen cinco dominios de interacción de proteínas: el dominio de interacción del receptor nuclear (RID), el dominio KIX ( dominio de interacción CREB y MYB ), las regiones de cisteína / histidina (TAZ1 / CH1 y TAZ2 / CH3) y el dominio de unión de respuesta al interferón (IBiD) . Los últimos cuatro dominios, KIX, TAZ1, TAZ2 e IBiD de p300, cada uno se une estrechamente a una secuencia que abarca ambos dominios de transactivación 9aaTAD del factor de transcripción p53. Además, p300 y CBP contienen cada uno un dominio de proteína o histona acetiltransferasa (PAT / HAT) y un bromodominio que se une a lisinas acetiladas y un motivo de dedo PHD con función desconocida. Los dominios conservados están conectados por largos tramos de enlazadores no estructurados .

Regulación de la expresión génica

Se cree que p300 y CBP aumentan la expresión génica de tres formas:

  1. relajando la estructura de la cromatina en el promotor del gen a través de su actividad intrínseca de histona acetiltransferasa (HAT).
  2. reclutar la maquinaria transcripcional basal que incluye la ARN polimerasa II para el promotor.
  3. actuando como moléculas adaptadoras .

p300 regula la transcripción al unirse directamente a los factores de transcripción (consulte la referencia externa para obtener una imagen explicativa). Esta interacción es gestionada por uno o más de los dominios p300: el dominio de interacción del receptor nuclear (RID), el dominio de interacción CREB y MYB (KIX), las regiones de cisteína / histidina (TAZ1 / CH1 y TAZ2 / CH3) y la respuesta de interferón dominio de unión (IBiD). Los últimos cuatro dominios, KIX, TAZ1, TAZ2 e IBiD de p300, cada uno se une estrechamente a una secuencia que abarca ambos dominios de transactivación 9aaTAD del factor de transcripción p53.

Se sabe que las regiones potenciadoras , que regulan la transcripción génica, están unidas por p300 y CBP, y se ha utilizado ChIP-seq para estas proteínas para predecir potenciadores.

El trabajo realizado por Heintzman y sus colegas mostraron que el 70% de la unión de p300 se produce en abrir la cromatina regiones como se ve por la asociación con DNasa I hipersensible sitios . Además, han descrito que la mayor parte de la unión de p300 (75%) se produce lejos de los sitios de inicio de la transcripción (TSS) y estos sitios de unión también están asociados con regiones potenciadoras como se ve por el enriquecimiento de H3K4me1 . También han encontrado alguna correlación entre la unión de p300 y RNAPII en los potenciadores, lo que puede explicarse por la interacción física con los promotores o por los ARN potenciadores .

Función en la señalización de la proteína G

Un ejemplo de un proceso que involucra p300 y CBP es la señalización de la proteína G. Algunas proteínas G estimulan la adenilato ciclasa que da como resultado la elevación de cAMP . El cAMP estimula la PKA , que consta de cuatro subunidades, dos reguladoras y dos catalíticas. La unión de AMPc a las subunidades reguladoras provoca la liberación de las subunidades catalíticas. Estas subunidades pueden luego ingresar al núcleo para interactuar con factores de transcripción, lo que afecta la transcripción de genes. El factor de transcripción CREB , que interactúa con una secuencia de ADN llamada elemento de respuesta cAMP (o CRE), se fosforila en una serina (Ser 133) en el dominio KID. Esta modificación está mediada por PKA y promueve la interacción del dominio KID de CREB con el dominio KIX de CBP o p300 y mejora la transcripción de genes diana de CREB, incluidos los genes que ayudan a la gluconeogénesis . Esta vía puede iniciarse mediante la activación de receptores β-adrenérgicos en la superficie celular de la adrenalina .

Significación clínica

Las mutaciones en la CBP, y en menor medida en la p300, son la causa del síndrome de Rubinstein-Taybi , que se caracteriza por un retraso mental severo. Estas mutaciones dan como resultado la pérdida de una copia del gen en cada célula, lo que reduce a la mitad la cantidad de proteína CBP o p300. Algunas mutaciones conducen a la producción de una versión muy corta y no funcional de la proteína CBP o p300, mientras que otras impiden que una copia del gen produzca cualquier proteína. Aunque los investigadores no saben cómo una reducción en la cantidad de proteína CBP o p300 conduce a las características específicas del síndrome de Rubinstein-Taybi, está claro que la pérdida de una copia del gen CBP o p300 altera el desarrollo normal.

Los defectos en la actividad de CBP HAT parecen causar problemas en la formación de la memoria a largo plazo .

También se ha encontrado que CBP y p300 están involucrados en múltiples translocaciones cromosómicas raras que están asociadas con la leucemia mieloide aguda . Por ejemplo, los investigadores han encontrado una translocación entre los cromosomas 8 y 22 (en la región que contiene el gen p300) en varias personas con un cáncer de células sanguíneas llamado leucemia mieloide aguda (AML). Se ha encontrado otra translocación, que involucra a los cromosomas 11 y 22, en una pequeña cantidad de personas que se han sometido a tratamiento contra el cáncer. Este cambio cromosómico está asociado con el desarrollo de AML después de la quimioterapia para otras formas de cáncer.

Se han identificado mutaciones en el gen p300 en varios otros tipos de cáncer. Estas mutaciones son somáticas, lo que significa que se adquieren durante la vida de una persona y están presentes solo en ciertas células. Se han encontrado mutaciones somáticas en el gen p300 en una pequeña cantidad de tumores sólidos, incluidos los cánceres de colon y recto , estómago , mama y páncreas . Los estudios sugieren que las mutaciones de p300 también pueden desempeñar un papel en el desarrollo de algunos cánceres de próstata y podrían ayudar a predecir si estos tumores aumentarán de tamaño o se diseminarán a otras partes del cuerpo. En las células cancerosas, las mutaciones de p300 impiden que el gen produzca cualquier proteína funcional. Sin p300, las células no pueden frenar eficazmente el crecimiento y la división, lo que puede permitir la formación de tumores cancerosos.

Modelos de mouse

CBP y p300 son fundamentales para el desarrollo embrionario normal, ya que los ratones que carecen por completo de la proteína CBP o p300 mueren en una etapa embrionaria temprana. Además, los ratones que carecen de una copia funcional ( alelo ) de los genes CBP y p300 (es decir, son heterocigotos tanto para CBP como para p300) y, por lo tanto, tienen la mitad de la cantidad normal de CBP y p300, también mueren temprano en la embriogénesis . Esto indica que la cantidad total de proteína CBP y p300 es crítica para el desarrollo del embrión. Los datos sugieren que algunos tipos de células pueden tolerar la pérdida de CBP o p300 mejor que todo el organismo. Las células B de ratón o las células T que carecen de la proteína CBP y p300 se desarrollan con bastante normalidad, pero las células B o T que carecen de CBP y p300 no se desarrollan in vivo . Juntos, los datos indican que, si bien los tipos de células individuales requieren diferentes cantidades de CBP y p300 para desarrollarse o sobrevivir y algunos tipos de células son más tolerantes a la pérdida de CBP o p300 que todo el organismo, parece que muchos, si no todos los tipos de células puede requerir al menos algo de p300 o CBP para desarrollarse.

Referencias

enlaces externos