ARNm sin sentido - Missense mRNA
El ARNm sin sentido es un ARN mensajero que lleva uno o más codones mutados que producen polipéptidos con una secuencia de aminoácidos diferente del polipéptido de tipo salvaje o natural. Las moléculas de ARNm sin sentido se crean cuando las cadenas de ADN molde o las propias cadenas de ARNm experimentan una mutación sin sentido en la que se muta una secuencia codificante de proteína y se codifica una secuencia de aminoácidos alterada.
Biogénesis
Un ARNm de sentido erróneo surge de una mutación de sentido erróneo , en el caso de que un par de bases de nucleótidos de ADN en la región codificante de un gen se cambie de modo que resulte en la sustitución de un aminoácido por otro. La mutación puntual no es sinónima porque altera el codón del ARN en la transcripción del ARNm de manera que la traducción da como resultado un cambio de aminoácidos. Un cambio de aminoácido puede no resultar en cambios apreciables en la estructura de la proteína dependiendo de si el cambio de aminoácido es conservador o no conservador. Esto se debe a las propiedades fisicoquímicas similares que presentan algunos aminoácidos.
Los ARNm sin sentido pueden detectarse como resultado de dos tipos diferentes de mutaciones puntuales: mutaciones espontáneas y mutaciones inducidas. Las mutaciones espontáneas ocurren durante el proceso de replicación del ADN donde la ADN polimerasa deposita un nucleótido no complementario en la fase de extensión. La ronda consecutiva de replicación resultaría en una mutación puntual. Si el codón de ARNm resultante es uno que cambia el aminoácido, se detectaría un ARNm sin sentido. Un estudio de distribución hipergeométrica que involucró errores de replicación de la ADN polimerasa β en el gen APC reveló 282 posibles sustituciones que podrían resultar en mutaciones sin sentido. Cuando se analizó el ARNm de APC en el espectro mutacional, mostró 3 sitios donde la frecuencia de sustituciones era alta.
Las mutaciones inducidas por mutágenos pueden dar lugar a mutaciones sin sentido. Los análogos de nucleósidos como 2-aminopurina y 5-bromouracilo pueden insertarse en lugar de A y T respectivamente. Las radiaciones ionizantes, como los rayos X y los rayos γ, pueden desaminar la citosina en uracilo.
Los ARNm de sentido erróneo se pueden aplicar sintéticamente en pantallas genéticas directas e inversas utilizadas para interrogar el genoma. La mutagénesis dirigida al sitio es una técnica que se emplea a menudo para crear modelos knock-in y knock-out que expresan ARNm sin sentido. Por ejemplo, en estudios de knock-in, se identifican ortólogos humanos en organismos modelo para introducir mutaciones sin sentido, o se integra un gen humano con una mutación de sustitución en el genoma del organismo modelo. Los fenotipos de pérdida o ganancia de función subsiguientes se miden para modelar enfermedades genéticas y descubrir nuevos fármacos. Si bien la recombinación homóloga se ha utilizado ampliamente para generar sustituciones de una sola base, las tecnologías novedosas que inyectan conjuntamente ARNg y ARNm de hCas9 del sistema CRISPR / Cas9 , junto con secuencias de donantes de oligodesoxinucleótidos monocatenarios (ssODN) han demostrado eficacia en la generación de mutaciones puntuales. en el genoma.
Implicaciones evolutivas
Edición de ARN no sinónimo
Las sustituciones pueden ocurrir a nivel tanto del ADN como del ARN. Las sustituciones de aminoácidos dependientes de la edición de ARN pueden producir ARNm sin sentido, de los cuales ocurren a través de reacciones hidrolíticas de desaminasas. Dos de las reacciones desaminasas más prevalentes ocurren a través de la enzima editora de ARNm de apolipoproteína B ( APOBEC ) y la adenosina desaminasa que actúa sobre la enzima ARN ( ADAR ), que son responsables de la conversión de citidina en uridina (C-a-U) y la desaminación. de adenosina a inosina (A-to-I), respectivamente. Tales sustituciones selectivas de uridina por citidina e inosina por adenosina en la edición de ARN pueden producir isoformas diferenciales de transcripciones de ARNm sin sentido y confieren diversidad de transcriptomas y función proteica mejorada en respuesta a presiones selectivas.
Ver también
Referencias
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