Degradación del marcador - Marker degradation
La degradación del marcador es una ruta sintética de tres pasos en la química de los esteroides desarrollada por el químico estadounidense Russell Earl Marker en 1938-1940. Se utiliza para la producción de cortisona y hormonas sexuales de mamíferos ( progesterona , estradiol , etc.) a partir de esteroides vegetales, y estableció a México como un centro mundial de producción de esteroides en los años inmediatamente posteriores a la Segunda Guerra Mundial . El descubrimiento de la degradación del marcador permitió la producción de cantidades sustanciales de hormonas esteroides por primera vez, y fue fundamental en el desarrollo de la píldora anticonceptiva y los medicamentos antiinflamatorios corticosteroides . En 1999, la American Chemical Society y la Sociedad Química de México nombraron la ruta como Monumento Histórico Químico Internacional.
La primera aplicación a gran escala de la ruta tuvo lugar en 1943, cuando Russell Earl Marker recolectó 10 toneladas de tubérculos de ñame para sintetizar 3 kilogramos (6,6 libras) de progesterona , que era la mayor cantidad de progesterona que se había producido en ese momento. . Ese único lote tenía un valor de US $ 240.000 (aproximadamente $ 3 millones en 2009) en el momento en que se sintetizó.
El descubrimiento de la degradación del marcador condujo al desarrollo de una industria química fina en México que, partiendo de cero y en menos de diez años, suministró más de la mitad de las hormonas sexuales humanas vendidas en los Estados Unidos. La industria en auge provocó una gran expansión en la educación química en México.
Desarrollo temprano
La investigación de Marker en el Pennsylvania State College (ahora Pennsylvania State University ) se dirigió a encontrar rutas sintéticas para las hormonas esteroides a partir de "materiales de partida relativamente económicos". Mientras trabajaba en una serie de esteroides vegetales llamados sapogeninas , se dio cuenta de que la estructura de la cadena lateral de uno de los compuestos, la sarsasapogenina , se había descrito incorrectamente en la literatura: en lugar de tener una cadena lateral de "doble tetrahidrofurano " no reactiva , en realidad tenía una cadena lateral de " cetona espiro acetal " mucho más reactiva . Si bien la cetona espiro acetal no reaccionaba en condiciones básicas o neutras, podía degradarse en condiciones ácidas: de hecho, Marker lo describió como "inusualmente reactivo". Al mostrar la verdadera naturaleza de la cadena lateral de la sarsasapogenina, Marker había descubierto el primero de los pasos en lo que se conocería como degradación de Marker.
La sarsasapogenina era demasiado cara para ser un precursor comercial de otros esteroides, por lo que Marker se dedicó a buscar fuentes más ricas en sapogeninas que estuvieran más estrechamente relacionadas con la progesterona. Identificó un candidato en Trillium erectum ("raíz de Beth" o "Wake-robin"), una sapogenina llamada diosgenina que se había encontrado previamente en el ñame japonés ( Dioscorea tokoro ). Marker mostró que tanto la sarsasapogenina como la diosgenina podrían convertirse tanto en progesterona como en otras hormonas esteroides. Las cantidades de diosgenina que se podían extraer de T. erectum aún eran insatisfactorias, por lo que Marker buscó fuentes más ricas. Finalmente encontró otra especie de Dioscorea , un ñame mexicano conocido localmente como cabeza de negro , cuyos tubérculos se informó que crecían hasta 100 kg (220 libras) de peso.
Ruta desde diosgenina
Como ocurre con gran parte de la química de los esteroides, la degradación del marcador se basa en gran medida en el control cinético para degradar la cadena lateral de la sapogenina, dejando grupos funcionales similares en el núcleo del esteroide (relativamente) sin afectar.
El primer paso es la reacción que llevó a Marker a descubrir que las sapogeninas tenían una estructura cetona espiro acetal en su cadena lateral. Los acetales son inertes en condiciones básicas, pero pueden hidrolizarse en condiciones ácidas. El marcador usa anhídrido acético para bloquear el grupo hidroxilo formado al abrir el anillo de pirano de seis miembros .
A continuación, el anillo de furano de cinco miembros se abre oxidativamente con ácido crómico . Esto forma la cadena lateral acetil de la progesterona y un grupo hidroxilo esterificado en el núcleo del esteroide.
A continuación, el éster se hidroliza en condiciones fuertemente básicas. El uso de hidróxido de sodio etanólico conduce a la eliminación de agua para formar un doble enlace.
La 16-deshidropregnenolona resultante (3-hidroxipregna-5,16-dien-20-ona) se puede convertir en progesterona en dos pasos. En primer lugar, se hidrogena el doble enlace en el anillo D, seguido de la oxidación de Oppenauer del grupo hidroxilo y la migración simultánea de la olefina restante del anillo B al anillo A de modo que esté en conjugación con el grupo carbonilo de la cetona en la posición 3.
También se puede convertir en testosterona , estrona y estradiol .
Industria de esteroides mexicana
El trabajo de desarrollo inicial de Marker fue apoyado por Parke-Davis , una compañía farmacéutica estadounidense líder que ahora forma parte de Pfizer . Sin embargo, Marker se dio cuenta de que tenía más sentido comercialmente producir esteroides en México, cerca de la materia prima (la mexicana Dioscorea sp .; D. composita llegaría a ser la especie preferida), que enviar los tubérculos de regreso a los Estados Unidos. Parke-Davis no creía que fuera científicamente factible operar una planta de producción de químicos finos en México, y la colaboración fracasó. En cambio, Marker decidió buscar socios mexicanos él mismo y renunció a su puesto académico el 1 de diciembre de 1943. Una consecuencia de esta división fue que la degradación de Marker nunca fue patentada .
Marker fundó la empresa mexicana Syntex a principios de 1944 en asociación con dos inversores mexicanos, Emeric Somlo y Federico Lehmann. Se dice que Marker pagó en parte su participación del 40% en Syntex con progesterona, luego valorada en unos 80 dólares el gramo. En el transcurso de un año, Syntex vendía progesterona a 50 dólares el gramo. Sin embargo, Marker se separó de sus socios en mayo de 1945 consecutivamente por las ganancias, y estableció una nueva empresa llamada Botanica-mex, que luego se vendería a Gedeon Richter Ltd. y se rebautizaría como Hormonosynth (más tarde Diosynth).
Las dificultades en la fabricación de productos químicos finos en México eran ciertamente considerables: había una grave escasez de químicos capacitados y, de hecho, no había ningún programa de doctorado en química en ninguna universidad mexicana. Cuando Marker dejó Syntex, sus asociados no encontraron instrucciones para el proceso de producción y botellas de reactivo etiquetadas en código. Contrataron a George Rosenkranz , un químico orgánico húngaro formado en ETH Zurich (el Instituto Federal Suizo de Tecnología) que había quedado varado en Cuba por la entrada de Estados Unidos en la Segunda Guerra Mundial, para reemplazar a Marker. Rosenkranz tendría que reinventar virtualmente el proceso de producción de progesterona a partir de diosgenina: también estableció un Instituto de Química en la Universidad Nacional Autónoma de México , donde uno de los primeros estudiantes de investigación fue Luis E. Miramontes , que luego se convertiría en un investigador fundamental en Syntex. .
Rosenkranz también contrató talentos extranjeros para Syntex, incluidos el refugiado judío austriaco (y estadounidense naturalizado ) Carl Djerassi y el uruguayo Alejandro Zaffaroni . En 1951, Djerassi, Miramontes y Rosencranz sintetizaron noretisterona en Syntex, el primer análogo de progesterona activo por vía oral y un ingrediente vital de las primeras píldoras anticonceptivas orales . En ese momento, Syntex y sus competidores mexicanos (incluido Percy Lavon Julian , el primer químico afroamericano incluido en la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU. ) Suministraban más de la mitad de las hormonas sexuales humanas vendidas en los Estados Unidos y el precio de la progesterona. había caído a $ 2 / gramo. Fortune publicó un artículo ese mismo año (1951) titulado " Syntex hace el mayor auge tecnológico jamás escuchado al sur de la frontera ": en 1999, y con el beneficio de la retrospectiva, la American Chemical Society lo consideró un eufemismo , no al menos por el impacto verdaderamente global de la producción y la investigación de Syntex. El impacto de la investigación de Syntex se puede ver en la autorizada monografía de 1959 Steroids por Louis y Mary Fieser : Syntex representó el 30% de todos los artículos citados de laboratorios industriales. En 1959, Syntex se reubicó como una corporación panameña y trasladó su sede a Palo Alto, California , Estados Unidos.