Hidroaminación - Hydroamination
La hidroaminación es la adición de un enlace NH de una amina a través de un enlace múltiple carbono-carbono de un alqueno , alquino , dieno o aleno . En el caso ideal, la hidroaminación es económica y ecológica . Las aminas son comunes en las industrias de química fina, farmacéutica y agrícola. La hidroaminación puede usarse intramolecularmente para crear heterociclos o intermolecularmente con una amina separada y un compuesto insaturado. El desarrollo de catalizadores para la hidroaminación sigue siendo un área activa, especialmente para los alquenos. Aunque se pueden efectuar reacciones prácticas de hidroaminación para dienos y alquenos electrófilos, el término hidroaminación a menudo implica reacciones de procesos catalizados por metales.
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Historia
La hidroaminación es una tecnología bien establecida para generar fragancias a partir de mirceno . En esta conversión, la dietilamina se agrega a través del sustituyente dieno, siendo catalizada la reacción por dietilamida de litio. Tobin J. Marks informó de hidroaminaciones intramoleculares en 1989 utilizando metaloceno derivado de metales de tierras raras como lantano , lutecio y samario . Las velocidades catalíticas se correlacionaron inversamente con el radio iónico del metal, quizás como consecuencia de la interferencia estérica de los ligandos. En 1992, Marks desarrolló los primeros catalizadores de hidroaminación quiral utilizando un auxiliar quiral, que fueron los primeros catalizadores de hidroaminación en favorecer sólo un estereoisómero específico . Se usaron auxiliares quirales sobre los ligandos de metaloceno para dictar la estereoquímica del producto. Los primeros catalizadores quirales no metalocenos se publicaron en 2003 y utilizaron ligandos de bisarilamido y aminofenolato para proporcionar una mayor enantioselectividad .
Alcance de la reacción
La hidroaminación se ha examinado con una variedad de aminas, sustratos insaturados y catalizadores muy diferentes. Las aminas que se han investigado abarcan un amplio alcance que incluye primarias, secundarias, cíclicas, acíclicas y anilinas con diversos sustituyentes estéricos y electrónicos . Los sustratos insaturados que se han investigado incluyen alquenos, dienos, alquinos y alenos. Para la hidroaminación intramolecular, se han examinado varios aminoalquenos.
Productos
La adición a través del enlace carbono-carbono insaturado puede ser de Markovnikov o anti-Markovnikov dependiendo del catalizador. Al considerar la posibilidad de quiralidad R / S, se pueden obtener cuatro productos: Markovnikov con R o S y adición anti-Markovnikov con R o S. Aunque ha habido muchos informes de hidroaminación catalítica con una amplia gama de metales, hay muchos menos describen catálisis enantioselectiva para hacer selectivamente uno de los cuatro productos posibles. Recientemente, ha habido informes de fabricación selectiva del producto termodinámico o cinético , que puede estar relacionado con las estructuras racémicas de Markovnikov o anti-Markovnikov (ver Producto termodinámico y cinético a continuación).
Catalizadores y ciclo catalítico
Las reacciones de hidroaminación son procesos de uso eficiente de los átomos que generalmente utilizan materiales de partida baratos y fácilmente disponibles, por lo que es muy deseable una estrategia catalítica general. Además, las estrategias de hidroaminación catalítica directa tienen en principio beneficios significativos sobre los métodos más clásicos para preparar compuestos que contienen amina, incluida la reducción en el número de etapas sintéticas requeridas.
Sin embargo, las reacciones de hidroaminación plantean algunos desafíos difíciles para la catálisis: la fuerte repulsión de electrones del par solitario de átomos de nitrógeno y el enlace múltiple carbono-carbono rico en electrones, junto con las reacciones de hidroaminación desfavorecidas entrópicamente (particularmente la versión intermolecular), da como resultado una gran barrera de reacción . Los problemas de regioselectividad también obstaculizan la utilidad sintética de los productos resultantes, siendo la adición de Markovnikov de la amina el resultado más común sobre la adición anti-Markovnikov menos favorecida (ver figura). Como resultado, ahora existen numerosos catalizadores que se pueden utilizar en la hidroaminación de sustratos de alqueno, aleno y alquino, incluidos varios catalizadores heterogéneos basados en metales, complejos de metales de transición temprana (por ejemplo, titanio y circonio), complejos de metales de transición tardía (por ejemplo, rutenio y paladio), complejos de lantánidos y actínidos (por ejemplo, samario y lantano), así como ácidos y bases de Brønsted.
Catalizadores
Se ha informado que muchas combinaciones de metal-ligando catalizan la hidroaminación, incluidos los elementos del grupo principal que incluyen metales alcalinos como el litio , metales del grupo 2 como el calcio , así como metales del grupo 3 como el aluminio , el indio y el bismuto . Además de estos ejemplos de grupos principales, se ha realizado una investigación exhaustiva sobre los metales de transición con informes de metales tempranos, medios y tardíos, así como elementos de la primera, segunda y tercera fila. Finalmente, los lantánidos se han investigado a fondo. Las zeolitas también han mostrado utilidad en la hidroaminación.
Ciclos catalíticos
El mecanismo de hidroaminación catalizada por metales ha sido bien estudiado. Particularmente bien estudiado es la hidroaminación intramolecular de alquenos catalizada por organolantánidos. Primero, el catalizador se activa mediante intercambio de amida, generando el catalizador activo (i). A continuación, el alqueno se inserta en el enlace Ln-N (ii). Finalmente, se produce la protonólisis generando el producto ciclado mientras que también se regenera el catalizador activo (iii). Aunque este mecanismo describe el uso de un catalizador de lantánidos, es la base para los catalizadores basados en tierras raras, actínidos y metales alcalinos .
Los catalizadores de hidroaminación de metales de transición tardíos tienen múltiples modelos basados en la etapa de determinación regioselectiva. Las cuatro categorías principales son (1) ataque nucleofílico sobre un alqueno alquino o ligando alílico y (2) inserción del alqueno en el enlace amida de metal. Los ciclos catalíticos genéricos aparecen a continuación. Los mecanismos están respaldados por estudios de velocidad , etiquetado isotópico y captura de los intermediarios propuestos.
Termodinámica y cinética
La reacción de hidroaminación es aproximadamente termoquímicamente neutra. Sin embargo, la reacción adolece de una barrera de activación alta , quizás debido a la repulsión del sustrato rico en electrones y el nucleófilo de amina . La reacción intermolecular también va acompañada de una entropía cambiante muy negativa , lo que la hace desfavorable a temperaturas más altas.
En consecuencia, los catalizadores son necesarios para que prosiga esta reacción. Como es habitual en química, los procesos intramoleculares ocurren a velocidades más rápidas que las versiones intermoleculares.
Producto termodinámico vs cinético
En general, la mayoría de los catalizadores de hidroaminación requieren temperaturas elevadas para funcionar de manera eficiente y, como tal, solo se observa el producto termodinámico . El aislamiento y caracterización del producto de alil amina cinética más raro y sintéticamente más valioso se informó cuando se usaron alenos en el sustrato insaturado. Un sistema utilizó temperaturas de 80 ° C con un catalizador de rodio y derivados de anilina como amina. El otro sistema informado utilizó un catalizador de paladio a temperatura ambiente con una amplia gama de aminas cíclicas y acíclicas primarias y secundarias. Ambos sistemas produjeron las alil aminas deseadas con alto rendimiento, que contienen un alqueno que se puede funcionalizar aún más mediante reacciones orgánicas tradicionales.
Hidroaminación catalizada por bases
Las bases fuertes catalizan la hidroaminación, siendo un ejemplo la etilación de piperidina usando eteno :
Tales reacciones catalizadas por bases proceden bien con el eteno, pero los alquenos superiores son menos reactivos.
Hidroaminación catalizada por complejos del grupo (IV)
Ciertos complejos de titanio y circonio catalizan la hidroaminación intermolecular de alquinos y alenos. Tanto las variantes estequiométricas como las catalíticas se examinaron inicialmente con complejos de zirconoceno bis (amido). Los complejos de titanoceno amido y sulfonamido catalizan la hidroaminación intramolecular de aminoalquenos mediante una cicloadición [2 + 2] que forma el correspondiente azametallaciclobutano, como se ilustra en la figura siguiente. La protonólisis posterior por el sustrato entrante da el producto α-vinil-pirrolidina ( 1 ) o tetrahidropiridina ( 2 ). La evidencia experimental y teórica respalda el mecanismo y el imido intermedio propuesto con catalizadores neutrales del grupo IV.
Hidroaminación formal
La adición de hidrógeno y un grupo amino (NR 2 ) utilizando reactivos distintos de la amina HNR 2 se conoce como reacción de "hidroaminación formal". Aunque las ventajas de la economía de átomos y / o la disponibilidad inmediata de la fuente de nitrógeno se reducen como resultado, la mayor fuerza impulsora termodinámica, así como la capacidad para sintonizar el reactivo aminante son potencialmente útiles. En lugar de la amina, se han informado ésteres de hidroxilamina y nitroarenos como fuentes de nitrógeno.
Aplicaciones
La hidroaminación podría encontrar aplicaciones debido a la valiosa naturaleza de la amina resultante, así como al verdor del proceso. Las alilaminas funcionalizadas , que pueden producirse mediante hidroaminación, tienen una amplia aplicación farmacéutica, aunque actualmente tales especies no se preparan mediante hidroaminación. La hidroaminación se ha utilizado para sintetizar la alilamina Cinnarizine en rendimiento cuantitativo. La cinarizina trata las náuseas relacionadas con el vértigo y el mareo por movimiento .
La hidroaminación también es prometedora para la síntesis de alcaloides . Un ejemplo fue el paso de hidroaminación utilizado en la síntesis total de (-) - epimyrtina.
Ver también
- Ammoxidación : reacción del amoníaco con alquenos para dar nitrilos.
- Hidroboración
- Hidrosililación
- (Olefina) Hidratación
- Hidrofuncionalización
Referencias
Este artículo incorpora texto de David Michael Barber disponible bajo la licencia CC BY 2.5 .