Prión fúngico - Fungal prion

La formación del prión PSI + hace que las células de S. cerevisiae con mutación sin sentido en el gen ade1 conviertan el pigmento rojo (colonia debajo) en un compuesto incoloro, lo que hace que las colonias se vuelvan blancas (arriba)

Un prión fúngico es un prión que infecta a los huéspedes fúngicos . Los priones fúngicos son proteínas naturales que pueden cambiar entre múltiples conformaciones estructuralmente distintas, al menos una de las cuales es autopropagable y transmisible a otros priones. Esta transmisión del estado de la proteína representa un fenómeno epigenético en el que la información se codifica en la estructura de la proteína en sí, en lugar de en los ácidos nucleicos. Se han identificado varias proteínas formadoras de priones en hongos, principalmente en la levadura Saccharomyces cerevisiae . Estos priones fúngicos generalmente se consideran benignos y, en algunos casos, incluso confieren una ventaja seleccionable al organismo.

Los priones fúngicos han proporcionado un modelo para la comprensión de los priones de mamíferos que forman enfermedades . El estudio de los priones fúngicos ha llevado a una caracterización de las características y mecanismos de la secuencia que permiten que los dominios priónicos cambien entre estados funcionales y de formación de amiloide.

Funciones de secuencia

Los priones están formados por dominios priónicos portátiles y transmisibles que a menudo están enriquecidos en residuos de asparagina, glutamina, tirosina y glicina. Cuando una proteína informadora se fusiona con un dominio priónico, forma una proteína quimérica que demuestra el cambio conformacional que es característico de los priones. Mientras tanto, la eliminación de este dominio priónico evita la prionogénesis. Esto sugiere que estos dominios priónicos son, de hecho, portátiles y son el único iniciador de la prionogénesis. Esto apoya la hipótesis de solo proteínas.

Un estudio reciente de dominios priónicos candidatos en S. cerevisiae encontró varias características de secuencia específicas que eran comunes a las proteínas que mostraban propiedades de agregación y autoplantación. Por ejemplo, las proteínas que se agregaron tenían dominios priónicos candidatos que estaban más altamente enriquecidos en asparagina, mientras que los dominios no agregantes estaban más enriquecidos en glutamina y péptidos cargados. También hubo evidencia de que el espaciamiento de los péptidos cargados que previenen la formación de amiloide, como la prolina, es importante en la prionogénesis. Este descubrimiento de la especificidad de la secuencia fue una desviación del trabajo anterior que había sugerido que el único factor determinante en la prionogénesis era la distribución general de péptidos.

Prión HET-s de Podospora anserina

Podospora anserina es un hongo filamentoso. Las colonias genéticamente compatibles de este hongo pueden fusionarse y compartir contenidos celulares como nutrientes y citoplasma . Existe un sistema natural de proteínas protectoras de "incompatibilidad" para evitar el intercambio promiscuo entre colonias no relacionadas. Una de esas proteínas, llamada HET-s , adopta una forma parecida a un prión para funcionar correctamente. La forma priónica de HET-s se propaga rápidamente por la red celular de una colonia y puede convertir la forma no priónica de la proteína en un estado priónico después de que las colonias compatibles se hayan fusionado. Sin embargo, cuando una colonia incompatible intenta fusionarse con una colonia que contiene priones, el prión hace que las células "invasoras" mueran, asegurando que solo las colonias relacionadas obtengan el beneficio de compartir recursos.

Priones de levadura

[PSI +] y [URE3]

En 1965, Brian Cox, un genetista que trabaja con la levadura Saccharomyces cerevisiae , describió un rasgo genético (denominado [PSI +]) con un patrón de herencia inusual . El descubrimiento inicial de [PSI +] se realizó en una cepa auxotrófica para adenina debido a una mutación sin sentido. A pesar de muchos años de esfuerzo, Cox no pudo identificar una mutación convencional que fuera responsable del rasgo [PSI +]. En 1994, el genetista de levaduras Reed Wickner planteó correctamente la hipótesis de que [PSI +], así como otro rasgo hereditario misterioso, [URE3], eran el resultado de formas priónicas de las proteínas celulares normales , Sup35p y Ure2p , respectivamente. Los nombres de los priones de levadura se colocan con frecuencia entre paréntesis para indicar que no son mendelianos en su paso a las células de la progenie, al igual que el plásmido y el ADN mitocondrial.

Investigaciones posteriores encontraron que [PSI +] es el resultado de una forma autopropagada mal plegada de Sup35p (una proteína de 201 aminoácidos de longitud), que es un factor importante para la terminación de la traducción durante la síntesis de proteínas . En las células de levadura [PSI +], la proteína Sup35 forma agregados filamentosos conocidos como amiloide . La conformación amiloide se autopropaga y representa el estado priónico. Existen estados priónicos asombrosamente distintos para la proteína Sup35 con propiedades distintas y estas distinciones se autopropagan. Otros priones también pueden formar distintas variantes (o cepas) distintas. Se cree que la supresión de mutaciones sin sentido en las células [PSI +] se debe a una cantidad reducida de Sup35 funcional porque gran parte de la proteína se encuentra en estado amiloide. La proteína Sup35 se ensambla en amiloide a través de un dominio priónico amino-terminal. La estructura se basa en el apilamiento de los dominios priónicos en una conformación de hoja beta paralela y en registro.

Un hallazgo importante de Chernoff, en una colaboración entre los laboratorios Liebman y Lindquist, fue que se necesitaba una proteína acompañante para mantener [PSI +]. Debido a que la única función de las chaperonas es ayudar a las proteínas a plegarse correctamente, este hallazgo apoyó fuertemente la hipótesis de Wickner de que [PSI +] era un estado proteico hereditario (es decir, un prión). Asimismo, este hallazgo también proporcionó evidencia para la hipótesis general de que los priones, incluido el prión PrP de mamífero propuesto originalmente , son formas hereditarias de proteína. Debido a la acción de las chaperonas, especialmente Hsp104, las proteínas que codifican [PSI +] y [URE3] pueden convertirse de formas no priónicas a priónicas. Por esta razón, los priones de levadura son buenos modelos para estudiar factores como los acompañantes que afectan la agregación de proteínas. Además, el IPOD es el sitio subcelular al que se secuestran las proteínas amiloidogénicas en la levadura, y donde los priones como [PSI +] pueden madurar. Por lo tanto, los priones también sirven como sustratos para comprender el procesamiento intracelular de agregados de proteínas como el amiloide.

Los laboratorios identifican comúnmente [PSI +] mediante el crecimiento de una cepa auxotrófica para adenina en medios que carecen de adenina, similar a la utilizada por Cox et al. Estas cepas no pueden sintetizar adenina debido a una mutación sin sentido en una de las enzimas involucradas en la vía biosintética. Cuando la cepa se cultiva en medio de extracto de levadura / dextrosa / peptona (YPD), la vía bloqueada da como resultado la acumulación de un compuesto intermedio de color rojo, que se exporta desde la célula debido a su toxicidad. Por lo tanto, el color es un método alternativo para identificar las cepas [PSI +] - [PSI +] son ​​de color blanco o rosado, y las cepas [psi-] son ​​rojas. Un tercer método para identificar [PSI +] es mediante la presencia de Sup35 en la fracción granulada del lisado celular.

Cuando se exponen a ciertas condiciones adversas, en algunos antecedentes genéticos, las células [PSI +] en realidad obtienen mejores resultados que sus hermanos libres de priones; este hallazgo sugiere que la capacidad de adoptar una forma priónica [PSI +] puede resultar de una selección evolutiva positiva . Se ha especulado que la capacidad de conversión entre formas infectadas por priones y libres de priones actúa como un capacitor evolutivo para permitir que la levadura se adapte rápida y reversiblemente a entornos variables. No obstante, Reed Wickner sostiene que [URE3] y [PSI +] son ​​enfermedades, aunque esta afirmación ha sido cuestionada utilizando modelos teóricos de genética poblacional .

[PIN +] / [RNQ +]

El término [PIN +] fue acuñado por Liebman y sus colegas de Psi-INducibility, para describir un requisito genético para la formación del prión [PSI +]. Demostraron que se requería [PIN +] para la inducción de la mayoría de las variantes del prión [PSI +]. Más tarde identificaron [PIN +] como la forma priónica de la proteína RNQ1. El nombre más preciso [RNQ +] ahora se usa a veces porque otros factores o priones también pueden tener un fenotipo inductor de Psi.

Una función no priónica de Rnq1 no se ha caracterizado definitivamente. Aunque las razones de esto son poco conocidas, se sugiere que los agregados de [PIN +] pueden actuar como "semillas" para la polimerización de [PSI +] y otros priones. La base del prión [PIN +] es una forma amiloide de Rnq1 dispuesta en hojas beta paralelas en registro, como la forma amiloide de Sup35. Debido a estructuras amiloides similares, el prión [PIN +] puede facilitar la formación de [PSI +] a través de un mecanismo de plantilla.

Se han creado dos versiones modificadas de Sup35 que pueden inducir PSI + en ausencia de [PIN +] cuando se sobreexpresa. Una versión se creó mediante la digestión del gen con la enzima de restricción Bal2, lo que da como resultado una proteína que consta solo de las porciones M y N de Sup35. El otro es una fusión de Sup35NM con HPR, una proteína receptora de membrana humana.

Epigenética

Los priones actúan como una forma alternativa de herencia fenotípica no mendeliana debido a su capacidad de creación de plantillas. Esto hace que los priones sean un mecanismo dominante metaestable para la herencia que se basa únicamente en la conformación de la proteína. Muchas proteínas que contienen dominios priónicos juegan un papel en la expresión génica o la unión del ARN, que es la forma en que una conformación alternativa puede dar lugar a una variación fenotípica. Por ejemplo, el estado [psi-] de Sup35 en la levadura es un factor de terminación de la traducción. Cuando Sup35 sufre un cambio conformacional al estado priónico [PSI +], forma fibrillas amiloides y es secuestrado, lo que conduce a una lectura más frecuente del codón de terminación y al desarrollo de nuevos fenotipos. Con más de 20 dominios similares a priones identificados en la levadura, esto da lugar a la oportunidad de una cantidad significativa de variación de un solo proteoma. Se ha postulado que esta variación aumentada da una ventaja seleccionable a una población de levadura genéticamente homogénea.

Lista de priones caracterizados

[* El artículo original que proponía Mca1 es un prión fue retirado]

Ver también

• Prion
• Sup35p
• Epigenética
• Amiloide
• Proteopatía
• JUNQ y IPOD

Referencias