Epistasis - Epistasis
La epistasis es un fenómeno en genética en el que el efecto de una mutación genética depende de la presencia o ausencia de mutaciones en uno o más genes, respectivamente denominados genes modificadores . En otras palabras, el efecto de la mutación depende del trasfondo genético en el que aparece. Por lo tanto, las mutaciones epistáticas tienen efectos diferentes por sí solas que cuando ocurren juntas. Originalmente, el término epistasis significaba específicamente que el efecto de una variante genética está enmascarado por el de un gen diferente.
El concepto de epistasis se originó en genética en 1907, pero ahora se utiliza en bioquímica , biología computacional y biología evolutiva . Surge debido a interacciones, ya sea entre genes (como las mutaciones que también se necesitan en los reguladores de la expresión génica ) o dentro de ellos (se necesitan múltiples mutaciones antes de que el gen pierda su función), lo que lleva a efectos no lineales. La epistasis tiene una gran influencia en la forma de los paisajes evolutivos , lo que conlleva profundas consecuencias para la evolución y para la capacidad de evolución de los rasgos fenotípicos .
Historia
La comprensión de la epistasis ha cambiado considerablemente a lo largo de la historia de la genética y también lo ha hecho el uso del término. El término fue utilizado por primera vez por William Bateson y sus colaboradores Florence Durham y Muriel Wheldale Onslow . En los primeros modelos de selección natural ideados a principios del siglo XX, se consideraba que cada gen hacía su propia contribución característica a la aptitud, en comparación con un fondo promedio de otros genes. Algunos cursos introductorios todavía enseñan genética de poblaciones de esta manera. Debido a la forma en que se desarrolló la ciencia de la genética de poblaciones , los genetistas evolutivos han tendido a pensar en la epistasis como la excepción. Sin embargo, en general, la expresión de cualquier alelo depende de forma complicada de muchos otros alelos.
En la genética clásica , si los genes A y B están mutados, y cada mutación por sí misma produce un fenotipo único, pero las dos mutaciones juntas muestran el mismo fenotipo que la mutación del gen A, entonces el gen A es epistático y el gen B es hipostático . Por ejemplo, el gen de la calvicie total es epistático del gen del cabello castaño . En este sentido, la epistasis se puede contrastar con la dominancia genética , que es una interacción entre alelos en el mismo locus génico . A medida que se desarrolló el estudio de la genética y con el advenimiento de la biología molecular , la epistasis comenzó a estudiarse en relación con los loci de rasgos cuantitativos (QTL) y la herencia poligénica .
Los efectos de los genes son ahora comúnmente cuantificables ensayando la magnitud de un fenotipo (por ejemplo , altura , pigmentación o tasa de crecimiento ) o ensayando bioquímicamente la actividad de la proteína (por ejemplo, unión o catálisis ). Los modelos de biología evolutiva y computacional cada vez más sofisticados tienen como objetivo describir los efectos de la epistasis en una escala de todo el genoma y las consecuencias de esto para la evolución . Dado que la identificación de pares epistáticos es un desafío tanto computacional como estadísticamente, algunos estudios intentan priorizar los pares epistáticos.
Clasificación
La terminología sobre la epistasis puede variar entre campos científicos. Los genetistas a menudo se refieren a alelos de tipo salvaje y mutantes donde la mutación es implícitamente perjudicial y pueden hablar en términos de mejora genética, letalidad sintética y supresores genéticos. Por el contrario, un bioquímico puede centrarse con mayor frecuencia en mutaciones beneficiosas y, por lo tanto, declarar explícitamente el efecto de una mutación y utilizar términos como epistasis de signos recíprocos y mutación compensadora. Además, existen diferencias cuando se observa la epistasis dentro de un solo gen (bioquímica) y la epistasis dentro de un genoma haploide o diploide (genética). En general, la epistasis se utiliza para denotar la desviación de la "independencia" de los efectos de diferentes loci genéticos. La confusión a menudo surge debido a la interpretación variada de "independencia" entre las diferentes ramas de la biología. Las clasificaciones a continuación intentan cubrir los diversos términos y cómo se relacionan entre sí.
Aditividad
Se considera que dos mutaciones son puramente aditivas si el efecto de la doble mutación es la suma de los efectos de las mutaciones individuales. Esto ocurre cuando los genes no interactúan entre sí, por ejemplo, actuando a través de diferentes vías metabólicas . Simplemente, los rasgos aditivos se estudiaron al principio de la historia de la genética , sin embargo, son relativamente raros, y la mayoría de los genes exhiben al menos algún nivel de interacción epistática.
Epistasis de magnitud
Cuando la doble mutación tiene un fenotipo más adecuado de lo esperado por los efectos de las dos mutaciones simples, se denomina epistasis positiva . La epistasis positiva entre mutaciones beneficiosas genera mayores mejoras en la función de lo esperado. La epistasis positiva entre mutaciones deletéreas protege contra los efectos negativos para causar una caída de aptitud menos severa.
Por el contrario, cuando dos mutaciones juntas conducen a un fenotipo menos adecuado de lo esperado por sus efectos cuando están solas, se denomina epistasis negativa . La epistasis negativa entre mutaciones beneficiosas provoca mejoras de aptitud más pequeñas de lo esperado, mientras que la epistasis negativa entre mutaciones deletéreas provoca caídas de aptitud mayores que las aditivas.
Independientemente, cuando el efecto sobre la aptitud de dos mutaciones es más radical de lo esperado por sus efectos cuando están solas, se denomina epistasis sinérgica . La situación opuesta, cuando la diferencia de aptitud del mutante doble del tipo salvaje es menor de lo esperado por los efectos de las dos mutaciones simples, se denomina epistasis antagonista . Por lo tanto, para las mutaciones deletéreas, la epistasis negativa también es sinérgica, mientras que la epistasis positiva es antagónica; a la inversa, para mutaciones ventajosas, la epistasis positiva es sinérgica, mientras que la epistasis negativa es antagónica.
El término mejora genética se usa a veces cuando un mutante doble (deletéreo) tiene un fenotipo más severo que los efectos aditivos de los mutantes simples. Los creacionistas a veces se refieren a la epistasis positiva fuerte como complejidad irreducible (aunque la mayoría de los ejemplos se identifican erróneamente ).
Epistasis de signos
La epistasis de signos ocurre cuando una mutación tiene el efecto contrario cuando está en presencia de otra mutación. Esto ocurre cuando una mutación que es perjudicial por sí sola puede potenciar el efecto de una mutación beneficiosa en particular. Por ejemplo, un cerebro grande y complejo es un desperdicio de energía sin una variedad de órganos de los sentidos , pero los órganos de los sentidos se vuelven más útiles gracias a un cerebro grande y complejo que puede procesar mejor la información. Si un paisaje de fitness no tiene signos de epistasis, se denomina liso .
En su forma más extrema, la epistasis de signos recíprocos ocurre cuando dos genes deletéreos son beneficiosos cuando están juntos. Por ejemplo, la producción de una toxina sola puede matar una bacteria , y la producción de un exportador de toxina solo puede desperdiciar energía, pero la producción de ambas puede mejorar la aptitud al matar organismos competidores . Si un paisaje de fitness tiene epistasis de signos pero no epistasis de signos recíprocos, entonces se denomina semisuave .
La epistasis de signos recíprocos también conduce a la supresión genética en la que dos mutaciones deletéreas son menos dañinas juntas que una sola, es decir, una compensa a la otra. Este término también puede aplicar epistasis de signo donde el mutante doble tiene un fenotipo intermedio entre los de los mutantes simples, en cuyo caso el fenotipo mutante simple más severo es suprimido por la otra mutación o condición genética. Por ejemplo, en un organismo diploide , un fenotipo mutante hipomórfico (o con pérdida parcial de función) se puede suprimir al eliminar una copia de un gen que actúa de manera opuesta en la misma vía. En este caso, el segundo gen se describe como un "supresor dominante" del mutante hipomórfico; "dominante" porque el efecto se observa cuando está presente una copia de tipo salvaje del gen supresor (es decir, incluso en un heterocigoto). Para la mayoría de los genes, el fenotipo de la mutación supresora heterocigótica por sí mismo sería de tipo salvaje (porque la mayoría de los genes no son haplo-insuficientes), de modo que el fenotipo de doble mutante (suprimido) es intermedio entre los de los mutantes simples.
En la epistasis de signo no recíproco, la aptitud del mutante se encuentra en el medio de la de los efectos extremos observados en la epistasis de signo recíproco.
Cuando dos mutaciones son viables solas pero letales en combinación, se denomina letalidad sintética o no complementación no ligada .
Organismos haploides
En un organismo haploide con genotipos (en dos loci ) ab , Ab , aB o AB , podemos pensar que diferentes formas de epistasis afectan la magnitud de un fenotipo tras la mutación individualmente (Ab y aB) o en combinación (AB).
| Tipo de interacción | ab | Ab | aB | AB | |
| Sin epistasis (aditivo) | 0 | 1 | 1 | 2 | AB = Ab + aB + ab |
| Epistasis positiva (sinérgica) | 0 | 1 | 1 | 3 | AB > Ab + aB + ab |
| Epistasis negativa (antagonista) | 0 | 1 | 1 | 1 | AB < Ab + aB + ab |
| Epistasis de signos | 0 | 1 | -1 | 2 | AB tiene signo opuesto a Ab o aB |
| Epistasis de signo recíproco | 0 | -1 | -1 | 2 | AB tiene signo opuesto a Ab y aB |
Organismos diploides
La epistasis en organismos diploides se complica aún más por la presencia de dos copias de cada gen. La epistasis puede ocurrir entre loci, pero además, pueden ocurrir interacciones entre las dos copias de cada locus en heterocigotos . Para un sistema de dos locus y dos alelos , hay ocho tipos independientes de interacción genética.
| Aditivo A locus | Locus B aditivo | Dominio A locus | Locus de dominancia B | ||||||||||||||||
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| Aditivo por epistasis aditivo | Aditivo por dominancia epistasis | Dominio por epistasis aditiva | Dominio por dominancia epistasis | ||||||||||||||||
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Causas genéticas y moleculares
Aditividad
Este puede ser el caso cuando varios genes actúan en paralelo para lograr el mismo efecto. Por ejemplo, cuando un organismo necesita fósforo , múltiples enzimas que descomponen diferentes componentes fosforilados del medio ambiente pueden actuar de forma aditiva para aumentar la cantidad de fósforo disponible para el organismo. Sin embargo, inevitablemente llega un punto en el que el fósforo ya no es el factor limitante para el crecimiento y la reproducción y, por lo tanto, las mejoras adicionales en el metabolismo del fósforo tienen un efecto menor o nulo (epistasis negativa). También se ha encontrado específicamente que algunos conjuntos de mutaciones dentro de los genes son aditivos. Ahora se considera que la aditividad estricta es la excepción, más que la regla, ya que la mayoría de los genes interactúan con cientos o miles de otros genes.
Epistasis entre genes
La epistasis dentro de los genomas de los organismos se produce debido a interacciones entre los genes dentro del genoma. Esta interacción puede ser directa si los genes codifican proteínas que, por ejemplo, son componentes separados de una proteína multicomponente (como el ribosoma ), inhiben la actividad de cada uno o si la proteína codificada por un gen modifica al otro (como por fosforilación ). Alternativamente, la interacción puede ser indirecta, donde los genes codifican componentes de una vía metabólica o red , vía de desarrollo , vía de señalización o factor de transcripción de la red. Por ejemplo, el gen que codifica la enzima que sintetiza la penicilina no es de utilidad para un hongo sin las enzimas que sintetizan los precursores necesarios en la vía metabólica.
Epistasis dentro de los genes
Así como las mutaciones en dos genes separados pueden ser no aditivas si esos genes interactúan, las mutaciones en dos codones dentro de un gen pueden ser no aditivas. En genética, esto a veces se denomina complementación intragénica cuando una mutación deletérea puede compensarse con una segunda mutación dentro de ese gen. Esto ocurre cuando los aminoácidos de una proteína interactúan. Debido a la complejidad del plegamiento y la actividad de las proteínas, las mutaciones aditivas son raras.
Las proteínas se mantienen en su estructura terciaria mediante una red interna distribuida de interacciones cooperativas ( hidrófobas , polares y covalentes ). Las interacciones epistáticas ocurren siempre que una mutación altera el ambiente local de otro residuo (ya sea al contactarlo directamente o al inducir cambios en la estructura de la proteína). Por ejemplo, en un puente disulfuro , una sola cisteína no tiene ningún efecto sobre la estabilidad de la proteína hasta que una segunda está presente en la ubicación correcta en cuyo punto las dos cisteínas forman un enlace químico que mejora la estabilidad de la proteína. Esto se observaría como epistasis positiva donde la variante de cisteína doble tenía una estabilidad mucho mayor que cualquiera de las variantes de cisteína simple. Por el contrario, cuando se introducen mutaciones deletéreas, las proteínas a menudo exhiben robustez mutacional, por lo que a medida que se destruyen las interacciones estabilizadoras, la proteína sigue funcionando hasta que alcanza algún umbral de estabilidad, momento en el que las mutaciones desestabilizadoras adicionales tienen grandes efectos perjudiciales ya que la proteína ya no puede plegarse . Esto conduce a una epistasis negativa en la que las mutaciones que tienen poco efecto por sí solas tienen un gran efecto deletéreo juntas.
En las enzimas , la estructura de la proteína orienta algunos aminoácidos clave en geometrías precisas para formar un sitio activo para realizar la química . Dado que estas redes de sitios activos requieren con frecuencia la cooperación de múltiples componentes, la mutación de cualquiera de estos componentes compromete enormemente la actividad y, por lo tanto, la mutación de un segundo componente tiene un efecto relativamente menor sobre la enzima ya inactivada. Por ejemplo, la eliminación de cualquier miembro de la tríada catalítica de muchas enzimas reducirá la actividad a niveles lo suficientemente bajos como para que el organismo ya no sea viable.
Epistasis heterocigótica
Los organismos diploides contienen dos copias de cada gen. Si estos son diferentes ( heterocigotos / heteroalélicos), las dos copias diferentes del alelo pueden interactuar entre sí para causar epistasis. Esto a veces se denomina complementación alélica o complementación interalélica . Puede ser causado por varios mecanismos, por ejemplo , la transvección , donde un potenciador de un alelo actúa en trans para activar la transcripción del promotor del segundo alelo. Alternativamente, el empalme en trans de dos moléculas de ARN no funcionales puede producir un solo ARN funcional. De manera similar, a nivel de proteína, las proteínas que funcionan como dímeros pueden formar un heterodímero compuesto por una proteína de cada gen alternativo y pueden mostrar propiedades diferentes al homodímero de una o ambas variantes.
Consecuencias evolutivas
Paisajes de fitness y capacidad de evolución
En genética evolutiva , el signo de la epistasis suele ser más significativo que la magnitud de la epistasis. Esto se debe a que la epistasis de magnitud (positiva y negativa) simplemente afecta la forma en que las mutaciones son beneficiosas juntas, sin embargo, la epistasis de signos afecta si las combinaciones de mutaciones son beneficiosas o perjudiciales.
Un paisaje de aptitud es una representación de la aptitud donde todos los genotipos están organizados en un espacio 2D y la aptitud de cada genotipo está representada por la altura sobre una superficie. Se utiliza con frecuencia como una metáfora visual para entender la evolución como el proceso de moverse cuesta arriba de un genotipo al siguiente genotipo cercano, más apto.
Si todas las mutaciones son aditivas, pueden adquirirse en cualquier orden y aun así dar una trayectoria ascendente continua. El paisaje es perfectamente liso, con un solo pico ( máximo global ) y todas las secuencias pueden evolucionar cuesta arriba por la acumulación de mutaciones beneficiosas en cualquier orden . Por el contrario, si las mutaciones interactúan entre sí por epistasis, el panorama de la aptitud se vuelve accidentado ya que el efecto de una mutación depende del trasfondo genético de otras mutaciones. En su forma más extrema, las interacciones son tan complejas que la aptitud no está "correlacionada" con la secuencia de genes y la topología del paisaje es aleatoria. Esto se conoce como un paisaje de aptitud accidentado y tiene profundas implicaciones para la optimización evolutiva de los organismos. Si las mutaciones son perjudiciales en una combinación pero beneficiosas en otra, solo se puede acceder a los genotipos más aptos acumulando mutaciones en un orden específico . Esto hace que sea más probable que los organismos se atasquen en los máximos locales en el panorama de la aptitud después de haber adquirido mutaciones en el orden "incorrecto". Por ejemplo, una variante de la β-lactamasa TEM1 con 5 mutaciones es capaz de escindir la cefotaxima (un antibiótico de tercera generación ). Sin embargo, de las 120 vías posibles para esta variante 5-mutante, solo el 7% son accesibles a la evolución, ya que el resto pasó por valles de aptitud donde la combinación de mutaciones reduce la actividad. Por el contrario, se ha demostrado que los cambios en el medio ambiente (y por lo tanto la forma del paisaje de aptitud) proporcionan un escape de los máximos locales. En este ejemplo, la selección en entornos de antibióticos cambiantes dio como resultado una "mutación de entrada" que interactuó epistáticamente de manera positiva con otras mutaciones a lo largo de una vía evolutiva, cruzando efectivamente un valle de aptitud. Esta mutación de entrada alivió las interacciones epistáticas negativas de otras mutaciones beneficiosas individualmente, permitiéndoles funcionar mejor en conjunto. Por lo tanto, los entornos complejos o las selecciones pueden evitar los máximos locales que se encuentran en los modelos que suponen una selección positiva simple.
La epistasis alta generalmente se considera un factor limitante de la evolución, y se considera que las mejoras en un rasgo altamente epistático tienen una menor capacidad de evolución . Esto se debe a que, en cualquier contexto genético dado, muy pocas mutaciones serán beneficiosas, aunque es posible que sea necesario que ocurran muchas mutaciones para mejorar eventualmente el rasgo. La falta de un paisaje suave dificulta que la evolución acceda a los picos de aptitud física. En paisajes muy accidentados, los valles de aptitud bloquean el acceso a algunos genes, e incluso si existen crestas que permiten el acceso, estas pueden ser raras o prohibitivamente largas. Además, la adaptación puede trasladar proteínas a regiones más precarias o accidentadas del panorama del fitness. Estos "territorios de aptitud" cambiantes pueden actuar para desacelerar la evolución y podrían representar compensaciones para los rasgos adaptativos.
La frustración de la evolución adaptativa por los paisajes de fitness accidentados se reconoció como una fuerza potencial para la evolución de la capacidad de evolución . Michael Conrad en 1972 fue el primero en proponer un mecanismo para la evolución de la capacidad de evolución al señalar que una mutación que suavizara el panorama de aptitud en otros loci podría facilitar la producción de mutaciones ventajosas y hacer autostop junto con ellas. Rupert Riedl en 1975 propuso que los nuevos genes que producían los mismos efectos fenotípicos con una sola mutación que otros loci con epistasis de signo recíproco serían un nuevo medio para lograr un fenotipo que de otro modo sería muy improbable que ocurriera por mutación.
Los paisajes accidentados y epistáticos de fitness también afectan las trayectorias de la evolución. Cuando una mutación tiene una gran cantidad de efectos epistáticos, cada mutación acumulada cambia drásticamente el conjunto de mutaciones beneficiosas disponibles . Por lo tanto, la trayectoria evolutiva seguida depende en gran medida de qué mutaciones tempranas fueron aceptadas. Por lo tanto, las repeticiones de la evolución desde el mismo punto de partida tienden a divergir hacia diferentes máximos locales en lugar de converger en un único máximo global como lo harían en un paisaje suave y aditivo.
Evolución del sexo
Se cree que la epistasis negativa y el sexo están íntimamente relacionados. Experimentalmente, esta idea ha sido probada usando simulaciones digitales de poblaciones asexuales y sexuales. Con el tiempo, las poblaciones sexuales se mueven hacia una epistasis más negativa, o la disminución de la aptitud por dos alelos que interactúan. Se cree que la epistasis negativa permite que los individuos portadores de las mutaciones deletéreas interactuantes se eliminen de las poblaciones de manera eficiente. Esto elimina esos alelos de la población, lo que resulta en una población en general más en forma. Esta hipótesis fue propuesta por Alexey Kondrashov , y a veces se conoce como la hipótesis de la mutación determinista y también se ha probado utilizando redes de genes artificiales .
Sin embargo, la evidencia de esta hipótesis no siempre ha sido sencilla y el modelo propuesto por Kondrashov ha sido criticado por asumir parámetros de mutación alejados de las observaciones del mundo real. Además, en aquellas pruebas que utilizaron redes de genes artificiales, la epistasis negativa solo se encuentra en redes más densamente conectadas, mientras que la evidencia empírica indica que las redes de genes naturales están escasamente conectadas, y la teoría muestra que la selección para la robustez favorecerá la conexión más escasa y mínimamente compleja. redes.
Métodos y sistemas modelo
Análisis de regresión
La genética cuantitativa se centra en la variación genética debida a interacciones genéticas. Cualquiera de las interacciones de dos locus a una frecuencia genética particular se puede descomponer en ocho efectos genéticos independientes utilizando una regresión ponderada . En esta regresión, los efectos genéticos de dos locus observados se tratan como variables dependientes y los efectos genéticos "puros" se utilizan como variables independientes. Debido a que la regresión está ponderada, la partición entre los componentes de la varianza cambiará en función de la frecuencia de los genes. Por analogía, es posible expandir este sistema a tres o más loci, o interacciones citoinucleares.
Ciclos de mutantes dobles
Cuando se analiza la epistasis dentro de un gen, se puede usar mutagénesis dirigida al sitio para generar los diferentes genes, y se pueden analizar sus productos proteicos (por ejemplo, para determinar la estabilidad o la actividad catalítica). Esto a veces se denomina ciclo de doble mutante e implica producir y analizar la proteína de tipo salvaje, los dos mutantes simples y el mutante doble. La epistasis se mide como la diferencia entre los efectos de las mutaciones en conjunto versus la suma de sus efectos individuales. Esto se puede expresar como una energía libre de interacción. Se puede utilizar la misma metodología para investigar las interacciones entre conjuntos más grandes de mutaciones, pero todas las combinaciones deben producirse y ensayarse. Por ejemplo, hay 120 combinaciones diferentes de 5 mutaciones, algunas o todas pueden mostrar epistasis ...
Análisis de acoplamiento estadístico
Predicción computacional
Se han desarrollado numerosos métodos computacionales para la detección y caracterización de la epistasis. Muchos de estos se basan en el aprendizaje automático para detectar efectos no aditivos que podrían pasar por alto con enfoques estadísticos como la regresión lineal. Por ejemplo, la reducción de dimensionalidad multifactorial (MDR) se diseñó específicamente para la detección no paramétrica y sin modelo de combinaciones de variantes genéticas que predicen un fenotipo como el estado de la enfermedad en poblaciones humanas . Varios de estos enfoques se han revisado ampliamente en la literatura. Incluso más recientemente, se demostró que los métodos que utilizan conocimientos de la informática teórica (la transformación de Hadamard y la detección comprimida ) o la inferencia de máxima verosimilitud distinguen los efectos epistáticos de la no linealidad general en la estructura del mapa genotipo-fenotipo, mientras que otros utilizan el análisis de supervivencia del paciente para identificar la no linealidad.
Ver también
- Coadaptación
- Epistasis y genómica funcional
- Mutación
- Viabilidad sintética
- Letalidad sintética
- Locus de rasgos cuantitativos
- Interactome (red de interacción genética)
- Paisaje de fitness
- Evolvability
- Pleiotropía
- Evolución de la reproducción sexual
Referencias
enlaces externos
- INTERSNP : un software para el análisis de interacción de todo el genoma (GWIA) de datos de SNP de casos y controles y solo de casos, incluido el análisis de rasgos cuantitativos.
- Ayuda científica: recurso de la escuela secundaria Epistasis (GCSE, Alevel).
- GeneticInteractions.org
- Epistasis.org