Endotelina - Endothelin

Familia de endotelina
1EDN endotelina humana1 02.png
Identificadores
Símbolo Endotelina
Pfam PF00322
InterPro IPR001928
PROSITE PDOC00243
SCOP2 1edp / SCOPe / SUPFAM
Superfamilia OPM 147
Proteína OPM 3cmh
Endotelina 1
Identificadores
Símbolo EDN1
Gen NCBI 1906
HGNC 3176
OMIM 131240
RefSeq NM_001955
UniProt P05305
Otros datos
Lugar Chr. 6 p23-p24
Endotelina 2
Identificadores
Símbolo EDN2
Gen NCBI 1907
HGNC 3177
OMIM 131241
RefSeq NM_001956
UniProt P20800
Otros datos
Lugar Chr. 1 p34
Endotelina 3
Identificadores
Símbolo EDN3
HGNC 3178
OMIM 131242
RefSeq NM_000114
UniProt P14138
Otros datos
Lugar Chr. 20 q13.2-q13.3

Las endotelinas son péptidos con receptores y efectos en muchos órganos del cuerpo. La endotelina contrae los vasos sanguíneos y aumenta la presión arterial. Las endotelinas normalmente se mantienen en equilibrio por otros mecanismos, pero cuando se sobreexpresan , contribuyen a la presión arterial alta ( hipertensión ), enfermedades cardíacas y potencialmente otras enfermedades.

Las endotelinas son péptidos vasoconstrictores de 21 aminoácidos producidos principalmente en el endotelio que tienen un papel clave en la homeostasis vascular . Las endotelinas están implicadas en enfermedades vasculares de varios sistemas de órganos, incluidos el corazón, los pulmones, los riñones y el cerebro. A partir de 2018, las endotelinas permanecen bajo una extensa investigación básica y clínica para definir sus funciones en varios sistemas de órganos.

Etimología

Las endotelinas derivaron el nombre de su aislamiento en células endoteliales cultivadas .

Isoformas

Hay tres isoformas del péptido (identificadas como ET-1, -2, -3), cada una codificada por un gen separado, con diferentes regiones de expresión y unión a al menos cuatro receptores de endotelina conocidos , ET A , ET B1 , ET B2 y ET C .

Los genes humanos de la endotelina-1 (ET-1), la endotelina-2 (ET-2) y la endotelina-3 (ET-3) se encuentran en los cromosomas 6, 1 y 20, respectivamente.

Mecanismo de acción y función.

La endotelina funciona mediante la activación de dos receptores acoplados a proteína G , el receptor de endotelina A y el receptor de endotelina B (ETA y ETB, respectivamente). Estos dos subtipos de receptor de endotelina se distinguen en el laboratorio por el orden de su afinidad por los tres péptidos de endotelina: el receptor ETA es selectivo para ET-1, mientras que el receptor ETB tiene la misma afinidad por los tres péptidos ET. Los dos tipos de receptores ET se distribuyen en diversas células y órganos , pero con diferentes niveles de expresión y actividad, lo que indica un sistema ET de múltiples órganos.

La endotelina-1 es la sustancia química endógena más poderosa que afecta el tono vascular en todos los sistemas de órganos. La secreción de endotelina-1 del endotelio vascular indica vasoconstricción e influye en el crecimiento y la supervivencia celular local. La ET-1 se ha relacionado con el desarrollo y la progresión de varias enfermedades cardiovasculares , como la aterosclerosis y la hipertensión . La endotelina también tiene funciones en la mitogénesis , la supervivencia celular, la angiogénesis , el crecimiento óseo, la función de los nociceptores y los mecanismos de aparición del cáncer. Clínicamente, los fármacos anti-ET se utilizan para tratar la hipertensión arterial pulmonar .

Efectos fisiológicos

Las endotelinas son los vasoconstrictores más potentes que se conocen. La sobreproducción de endotelina en los pulmones puede causar hipertensión pulmonar , que fue tratable en una investigación preliminar con bosentan , sitaxentan o ambrisentan .

Las endotelinas intervienen en la función cardiovascular, la homeostasis de líquidos y electrolitos y los mecanismos neuronales en diversos tipos de células. Los receptores de endotelina están presentes en los tres lóbulos pituitarios que muestran una mayor actividad metabólica cuando se exponen a ET-1 en la sangre o el sistema ventricular.

ET-1 contribuye a la disfunción vascular asociada con la enfermedad cardiovascular, en particular la aterosclerosis y la hipertensión . El receptor ET A para ET-1 se localiza principalmente en las células del músculo liso vascular, mediando la vasoconstricción, mientras que el receptor ET B para ET-1 se localiza principalmente en las células endoteliales, causando vasodilatación debido a la liberación de óxido nítrico .

La unión de las plaquetas al receptor de células endoteliales LOX-1 provoca la liberación de endotelina, que induce disfunción endotelial .

Significación clínica

La distribución ubicua de péptidos y receptores de endotelina implica la participación en una amplia variedad de procesos fisiológicos y patológicos entre diferentes sistemas de órganos . Entre las numerosas enfermedades que pueden ocurrir por la desregulación de la endotelina se encuentran:

En la resistencia a la insulina, los altos niveles de insulina en sangre dan como resultado una mayor producción y actividad de ET-1, que promueve la vasoconstricción y eleva la presión arterial .

La ET-1 altera la captación de glucosa en los músculos esqueléticos de los sujetos resistentes a la insulina, lo que empeora la resistencia a la insulina .

En una investigación preliminar, se demostró que la inyección de endotelina-1 en un ventrículo cerebral lateral estimula de manera potente el metabolismo de la glucosa en circuitos específicos interconectados del cerebro e induce convulsiones , lo que indica su potencial para diversos efectos neuronales en condiciones como la epilepsia . Los receptores de la endotelina-1 existen en las neuronas del cerebro , lo que indica un papel potencial en las funciones neuronales.

Antagonistas

Los primeros antagonistas descubiertos para ET A fueron BQ123 y para ET B , BQ788 . El ambrisentan , un antagonista selectivo de ET A , fue aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en 2007, seguido de un antagonista más selectivo de ET A , el sitaxentan , que luego se retiró debido a efectos potencialmente letales en el hígado. El bosentan fue un precursor del macitentan , que fue aprobado en 2013.

Referencias

enlaces externos