Reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky - Johnson–Corey–Chaykovsky reaction
| Reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky | |
|---|---|
| Lleva el nombre de | A. William Johnson Elias James Corey Michael Chaykovsky |
| Tipo de reacción | Reacción de formación de anillo |
| Identificadores | |
| Portal de química orgánica | reacción de corey-chaykovsky |
La reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky (a veces denominada reacción de Corey-Chaykovsky o CCR ) es una reacción química utilizada en química orgánica para la síntesis de epóxidos , aziridinas y ciclopropanos . Fue descubierto en 1961 por A. William Johnson y desarrollado significativamente por EJ Corey y Michael Chaykovsky. La reacción implica la adición de un iluro de azufre a una cetona , aldehído , imina o enona para producir el anillo de 3 miembros correspondiente. La reacción es diastereoselectiva favoreciendo la sustitución trans en el producto independientemente de la estereoquímica inicial . La síntesis de epóxidos a través de este método sirve como una importante alternativa retrosintética a las reacciones tradicionales de epoxidación de olefinas .
La reacción se emplea con mayor frecuencia para la epoxidación mediante transferencia de metileno y, con este fin, se ha utilizado en varias síntesis totales notables (véase Síntesis de epóxidos a continuación). Además, a continuación se detallan la historia, el mecanismo, el alcance y las variantes enantioselectivas de la reacción. Se han publicado varias revisiones.
Historia
La publicación original de Johnson se refería a la reacción de fluoreniluro de 9-dimetilsulfonio con derivados de benzaldehído sustituidos . El intento de reacción similar a Wittig falló y en su lugar se obtuvo un óxido de benzalfluoreno, señalando que "La reacción entre el iluro de azufre y los benzaldehídos no produjo benzalfluorenos como lo hicieron los iluros de fósforo y arsénico".
El posterior desarrollo de (dimetiloxosulfaniumil) metanuro, (CH 3 ) 2 SOCH 2 y (dimetilsulfaniumil) metanuro, (CH 3 ) 2 SCH 2 (conocidos como reactivos de Corey-Chaykovsky ) por Corey y Chaykovsky como reactivos de transferencia de metileno eficientes estableció la reacción como parte del canon orgánico.
Mecanismo
El mecanismo de reacción de la reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky consiste en la adición nucleofílica del iluro al grupo carbonilo o imina . Se transfiere una carga negativa al heteroátomo y debido a que el catión sulfonio es un buen grupo saliente , se expulsa formando el anillo. En la reacción de Wittig relacionada , la formación del doble enlace fósforo - oxígeno mucho más fuerte evita la formación de oxirano y, en cambio, la olefinación tiene lugar a través de un intermedio cíclico de 4 miembros.
La diastereoselectividad trans observada resulta de la reversibilidad de la adición inicial, lo que permite el equilibrio de la anti betaína favorecida sobre la sin betaína. La adición inicial del iluro da como resultado una betaína con cargas adyacentes; Los cálculos de la teoría funcional de la densidad han demostrado que el paso que limita la velocidad es la rotación del enlace central en el conformador necesario para el ataque por la parte trasera del sulfonio.
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El grado de reversibilidad en el paso inicial (y por tanto la diastereoselectividad) depende de cuatro factores, correspondiendo una mayor reversibilidad a una mayor selectividad:
- Estabilidad del sustrato con mayor estabilidad que conduce a una mayor reversibilidad al favorecer el material de partida sobre la betaína.
- Estabilidad del yluro con una mayor estabilidad que conduce de manera similar a una mayor reversibilidad.
- Obstáculo estérico en la betaína con mayor impedimento que conduce a una mayor reversibilidad al desfavorecer la formación del intermedio y ralentizar la rotación limitante de la velocidad del enlace central.
- Solvatación de cargas en la betaína por contraiones como el litio con mayor solvatación que permite una rotación más fácil en el intermedio de betaína, disminuyendo la cantidad de reversibilidad.
Alcance
La aplicación de la reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky en la síntesis orgánica es diversa. La reacción ha llegado a abarcar reacciones de muchos tipos de iluros de azufre con electrófilos mucho más allá de las publicaciones originales. Se ha utilizado en una serie de síntesis totales de alto perfil, como se detalla a continuación, y generalmente se reconoce como una poderosa herramienta transformadora en el repertorio orgánico.
Tipos de iluros
Se pueden preparar muchos tipos de iluros con varios grupos funcionales tanto en el centro de carbono aniónico como en el azufre. El patrón de sustitución puede influir en la facilidad de preparación de los reactivos (típicamente a partir del haluro de sulfonio, por ejemplo, yoduro de trimetilsulfonio ) y la velocidad de reacción general de varias formas. El formato general del reactivo se muestra a la derecha.
El uso de un sulfoxonio permite una preparación más fácil del reactivo utilizando bases más débiles en comparación con los iluros de sulfonio. (La diferencia es que un sulfoxonio contiene un oxígeno doblemente enlazado, mientras que el sulfonio no). Los primeros reaccionan más lentamente debido a su mayor estabilidad. Además, el dialquilsulfóxido subproductos de reactivos de sulfoxonio se prefieren en gran medida a la significativamente más tóxico, volátil, y oloroso dialkylsulfide subproductos de reactivos de sulfonio.
La gran mayoría de los reactivos están monosustituidos en el carbono del iluro (ya sea R 1 o R 2 como hidrógeno). Los reactivos disustituidos son mucho más raros pero se han descrito:
- Si el carbono iluro se sustituye con un grupo atractor de electrones (EWG), el reactivo se denomina iluro estabilizado . Estos, al igual que los reactivos de sulfoxonio, reaccionan mucho más lentamente y suelen ser más fáciles de preparar. Estos tienen una utilidad limitada ya que la reacción puede volverse prohibitivamente lenta: los ejemplos que involucran amidas están muy extendidos, con muchos menos que involucran ésteres y prácticamente ningún ejemplo que involucre a otros EWG. Para estos, la reacción de Darzens relacionada suele ser más apropiada.
- Si el carbono iluro está sustituido con un grupo arilo o alilo , el reactivo se denomina iluro semiestabilizado . Estos se han desarrollado ampliamente, solo superados por los reactivos de metileno clásicos (R 1 = R 2 = H). El patrón de sustitución en los reactivos de arilo puede influir mucho en la selectividad de la reacción según los criterios anteriores.
- Si el carbono iluro está sustituido con un grupo alquilo, el reactivo se denomina iluro no estabilizado . El tamaño de los grupos alquilo son los principales factores de selectividad con estos reactivos.
Los grupos R en el azufre, aunque típicamente metilos , se han utilizado para sintetizar reactivos que pueden realizar variantes enantioselectivas de la reacción (ver Variaciones a continuación). El tamaño de los grupos también puede influir en la diastereoselectividad en sustratos alicíclicos .
Síntesis de epóxidos
Las reacciones de iluros de azufre con cetonas y aldehídos para formar epóxidos son, con mucho, la aplicación más común de la reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky. Se han informado ejemplos que involucran sustratos complejos e iluros 'exóticos', como se muestra a continuación.
La reacción se ha utilizado en una serie de síntesis totales notables, incluida la síntesis total de Danishefsky Taxol , que produce el fármaco quimioterapéutico taxol , y la síntesis total de Kuehne Strychnine, que produce el pesticida estricnina .
Síntesis de aziridinas
La síntesis de aziridinas a partir de iminas es otra aplicación importante de la reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky y proporciona una alternativa a la transferencia de amina a partir de oxaziridinas . Aunque se aplica menos ampliamente, la reacción tiene un alcance de sustrato similar y tolerancia de grupo funcional al equivalente de carbonilo. Los ejemplos que se muestran a continuación son representativos; en el último, se forma una aziridina in situ y se abre mediante un ataque nucleofílico para formar la amina correspondiente .
Síntesis de ciclopropanos
Para la adición de iluros de azufre a enonas, se obtiene típicamente una selectividad 1,4 más alta con reactivos de sulfoxonio que con reactivos de sulfonio. Se ha demostrado que muchos grupos captadores de electrones son compatibles con la reacción, incluidas cetonas , ésteres y amidas (el ejemplo siguiente implica una amida de Weinreb ). Con otros sistemas conjugados, la adición 1,6 tiende a predominar sobre la adición 1,4.
Otras reacciones
Además de las reacciones informadas originalmente por Johnson, Corey y Chaykovsky, los iluros de azufre se han utilizado para una serie de reacciones de homologación relacionadas que tienden a agruparse con el mismo nombre.
- Con epóxidos y aziridinas, la reacción sirve como expansión del anillo para producir el correspondiente oxetano o azetidina . Los largos tiempos de reacción requeridos para estas reacciones evitan que se produzcan como reacciones secundarias significativas al sintetizar epóxidos y aziridinas.
- Se han informado varias cicloadiciones en las que el iluro sirve como un " equivalente de carbenoide nucleofílico ".
![[4 + 1] cicloadición con reactivo de Corey-Chaykovsky](https://wikipedia.org/wiki/File:CCR41.png)
- Se ha informado de polimerizaciones vivas que utilizan trialquilboranos como catalizador y (dimetiloxosulfaniumil) metanuro como monómero para la síntesis de varios polímeros complejos.
Variaciones enantioselectivas
El desarrollo de una variante enantioselectiva (es decir, que produce un exceso enantiomérico , que se etiqueta como "ee") de la reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky sigue siendo un área activa de investigación académica. El uso de sulfuros quirales de forma estequiométrica ha demostrado ser más exitoso que las variantes catalíticas correspondientes , pero el alcance del sustrato sigue siendo limitado en todos los casos. Las variantes catalíticas se han desarrollado casi exclusivamente con fines enantioselectivos; Los reactivos de organosulfuro típicos no son prohibitivamente caros y las reacciones racémicas se pueden llevar a cabo con cantidades equimolares de iluro sin aumentar los costes de forma significativa. Los sulfuros quirales, por otro lado, son más costosos de preparar, estimulando el avance de los métodos catalíticos enantioselectivos.
Reactivos estequiométricos
A continuación se muestran los reactivos más exitosos empleados de forma estequiométrica. El primero es un oxatiano bicíclico que se ha empleado en la síntesis del compuesto β-adrenérgico dicloroisoproterenol (DCI) pero está limitado por la disponibilidad de un solo enantiómero del reactivo. La síntesis del diastereómero axial se racionaliza mediante el efecto anomérico 1,3 que reduce la nucleofilia del par solitario ecuatorial . La conformación del iluro está limitada por la cepa transanular y el enfoque del aldehído está limitado a una cara del iluro por interacciones estéricas con los sustituyentes metilo.
El otro reactivo principal es un reactivo derivado de alcanfor desarrollado por Varinder Aggarwal de la Universidad de Bristol . Ambos enantiómeros se sintetizan fácilmente, aunque los rendimientos son inferiores a los del reactivo oxatiano. La conformación de iluro se determina por interacción con los hidrógenos de cabeza de puente y la aproximación del aldehído es bloqueada por el resto de alcanfor . La reacción emplea una base de fosfaceno para promover la formación del iluro.
Reactivos catalíticos
Los reactivos catalíticos han tenido menos éxito, y la mayoría de las variaciones adolecen de escaso rendimiento, escasa enantioselectividad o ambos. También existen problemas con el alcance del sustrato, la mayoría con limitaciones con la transferencia de metileno y los aldehídos alifáticos . El problema surge de la necesidad de un sulfuro nucleofílico que genere eficientemente el iluro, que también puede actuar como un buen grupo saliente para formar el epóxido. Dado que los factores subyacentes a estos desiderata están en desacuerdo, el ajuste de las propiedades del catalizador ha resultado difícil. A continuación se muestran varios de los catalizadores más exitosos junto con los rendimientos y el exceso enantiomérico para su uso en la síntesis de (E) -óxido de estilbeno .
Aggarwal ha desarrollado un método alternativo que emplea el mismo sulfuro que el anterior y una nueva alquilación que implica un carbenoide de rodio formado in situ . El método también tiene un alcance de sustrato limitado, fallando para cualquier electrófilo que posea sustituyentes básicos debido al consumo competitivo del carbenoide.
