Vía clásica del complemento - Classical complement pathway
La vía clásica del complemento es una de las tres vías que activan el sistema del complemento , que forma parte del sistema inmunológico . La ruta clásica del complemento se inicia mediante complejos antígeno-anticuerpo con los isotipos de anticuerpo IgG e IgM .
Después de la activación, se reclutan una serie de proteínas para generar convertasa C3 (C4b2b, históricamente denominada C4b2a), que escinde la proteína C3 . El componente C3b del C3 escindido se une a la convertasa C3 (C4b2b) para generar la convertasa C5 (C4b2b3b), que escinde la proteína C5 . Los productos escindidos atraen a los fagocitos al sitio de infección y marcan las células diana para su eliminación por fagocitosis. Además, la convertasa C5 inicia la fase terminal del sistema del complemento, lo que conduce al ensamblaje del complejo de ataque a la membrana ( MAC ). El complejo de ataque a la membrana crea un poro en la membrana de la célula diana, lo que induce la lisis y muerte celular.
La ruta clásica del complemento también puede ser activada por células apoptóticas , células necróticas y proteínas de fase aguda .
Complemento en cascada
La vía clásica es distinta de las otras vías del complemento en sus desencadenantes de activación únicos y secuencia en cascada. La activación de la vía del complemento a través de la vía clásica, de la lectina o del complemento alternativo es seguida por una cascada de reacciones que eventualmente conducen al complejo de ataque a la membrana.
Iniciación
La ruta clásica del complemento puede iniciarse mediante la unión de complejos antígeno-anticuerpo a la proteína C1q . Las regiones globulares de C1q reconocen y se unen a la región Fc de los isotipos de anticuerpos IgG o IgM. Estas regiones globulares de C1q también pueden unirse a proteínas de superficie bacterianas y virales, células apoptóticas y proteínas de fase aguda. En ausencia de estos factores de activación, C1q es parte del complejo C1 inactivo que consta de seis moléculas de C1q, dos moléculas de C1r y dos moléculas de C1s .
Formación de convertasa C3
La unión de C1q conduce a cambios conformacionales y la activación de la serina proteasa C1r. El C1r activado luego escinde y activa la serina proteasa C1s. El C1 activado escinde C4 en C4a y C4b, y C2 en C2a y C2b. Los fragmentos más grandes C4b y C2b forman C4b2b (según la terminología antigua, C2a y C4b2a), una convertasa C3 de la vía clásica. La convertasa C3 luego escinde C3 en C3a y C3b. Mientras que la anafilatoxina C3a interactúa con su receptor C3a (C3aR) para reclutar leucocitos, C3b contribuye a una mayor activación del complemento aguas abajo.
Formación de C5 convertasa y MAC
C3b se une a la convertasa C3 (C4b2b) para formar la convertasa C5 (C4b2b3b). La convertasa C5 luego escinde C5 en C5a y C5b. Como C3a, C5a también es una anafilatoxina que interactúa con su receptor C5a afín (C5aR) para atraer leucocitos. Las interacciones posteriores entre C5b y otros componentes terminales C6, C7, C8 y C9 forman el complejo de ataque a la membrana o el complejo C5b-9 que forma poros en las membranas de las células diana para lisar.
Significación clínica
Debido a su papel en el sistema inmunológico innato, el complemento clásico se ha implicado en varios trastornos relacionados con patógenos. El complemento es responsable de la respuesta inmunitaria inflamatoria en los tejidos adiposos que se ha implicado en el desarrollo de la obesidad . La obesidad, a su vez, da como resultado un nivel anormalmente alto de activación del complemento a través de la producción del componente C1 de la vía clásica, lo que puede provocar inflamación de los tejidos y, finalmente , resistencia a la insulina ; sin embargo, aún se desconocen los mecanismos exactos que lo causan.
Se han desarrollado inmunoterapias para detectar y destruir células infectadas por el virus VIH mediante la activación clásica del complemento. Este proceso implica la creación de péptidos sintéticos que se dirigen a regiones conservadas en proteínas específicas del VIH e inducen una respuesta inmune específica de anticuerpos a través de anticuerpos IgG. Esto es importante para atacar el virus en su fase intracelular porque los anticuerpos específicos de los péptidos sintéticos pueden desencadenar la ruta clásica del complemento e inducir la muerte de las células infectadas por el VIH.
También se ha demostrado que la activación clásica del complemento combate el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. Se encontró que ciertas variantes del anticuerpo IgM se unían al Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. Se encontró que estas IgM eran críticas en la activación del complemento a través de la vía clásica y la destrucción subsiguiente de las bacterias. Se ha demostrado que las terapias que utilizan la activación clásica del complemento son eficaces para atacar y matar células cancerosas y destruir tumores. Se ha demostrado que la taquiplesina , un péptido pequeño, exhibe estos efectos. Cuando se inyecta en el tejido diana estimula el reclutamiento de C1q y activa los eventos posteriores, lo que eventualmente conduce a la formación del complejo C5b-9 que daña las células tumorales y las mata.
La falta de regulación de la vía clásica del complemento a través de la deficiencia del inhibidor de C1 da como resultado un angioedema episódico . La deficiencia del inhibidor de C1 puede ser hereditaria o adquirida, lo que resulta en angioedema hereditario o adquirido. El inhibidor de C1 desempeña el papel de inactivar C1r y C1s para prevenir una mayor actividad del complemento clásico aguas abajo. El inhibidor de C1 controla los procesos implicados en el mantenimiento de la permeabilidad vascular. Como resultado, los niveles de inhibidor de C1 inferiores al 50% del estándar conducen a un aumento de la permeabilidad vascular, característica del angioedema. Cinryze, un inhibidor de la esterasa C1 derivado del plasma humano, ha sido aprobado para su uso en 2008 para la prevención de ataques de angioedema hereditario.
La deficiencia de la proteína C1q de la vía clásica del complemento puede conducir al desarrollo de lupus eritematoso sistémico . Entre las muchas funciones de C1q, C1q desencadena el aclaramiento de complejos inmunes y células apoptóticas activando la vía clásica y uniéndose directamente a los fagocitos. En consecuencia, el lupus eritematoso sistémico por cantidades insuficientes de C1q se caracteriza por la acumulación de autoanticuerpos y células apoptóticas. Se están realizando estudios para buscar anticuerpos contra C1q como marcador de diagnóstico para el lupus eritematoso sistémico.
Ver también
- Vía alternativa del complemento : otra vía del sistema del complemento
- Vía de la lectina : otra vía del sistema del complemento