Migración celular - Cell migration

La migración celular es un proceso central en el desarrollo y mantenimiento de organismos multicelulares . La formación de tejido durante el desarrollo embrionario , la cicatrización de heridas y las respuestas inmunitarias requieren el movimiento orquestado de las células en direcciones particulares a lugares específicos. Las células a menudo migran en respuesta a señales externas específicas, incluidas señales químicas y señales mecánicas . Los errores durante este proceso tienen graves consecuencias, que incluyen discapacidad intelectual , enfermedad vascular , formación de tumores y metástasis . La comprensión del mecanismo por el cual las células migran puede conducir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para controlar, por ejemplo, las células tumorales invasoras.

Debido al ambiente altamente viscoso (bajo número de Reynolds ), las células necesitan producir fuerzas continuamente para poder moverse. Las células logran un movimiento activo mediante mecanismos muy diferentes. Muchos organismos procariotas (y espermatozoides) menos complejos utilizan flagelos o cilios para impulsarse. La migración de células eucariotas suele ser mucho más compleja y puede consistir en combinaciones de diferentes mecanismos de migración. Por lo general, implica cambios drásticos en la forma celular que son impulsados ​​por el citoesqueleto . Dos escenarios de migración muy distintos son el movimiento de arrastre (más comúnmente estudiado) y la motilidad de las ampollas. Un ejemplo paradigmático de movimiento de arrastre es el caso de los queratocitos epidérmicos de los peces, que se han utilizado ampliamente en la investigación y la docencia.

Estudios de migración celular

La migración de células cultivadas adheridas a una superficie o en 3D se estudia comúnmente mediante microscopía . Como el movimiento celular es muy lento, se graban videos de microscopía de lapso de tiempo de unos pocos µm / minuto de las células migratorias para acelerar el movimiento. Tales videos (Figura 1) revelan que el frente celular principal es muy activo, con un comportamiento característico de sucesivas contracciones y expansiones. En general, se acepta que el frente principal es el motor principal que empuja la celda hacia adelante.

Características comunes

Se cree que los procesos que subyacen a la migración de células de mamíferos son consistentes con los de la locomoción (no espermatozoica ) . Las observaciones en común incluyen:

  • desplazamiento citoplasmático en el borde de ataque (frente)
  • eliminación laminar de escombros acumulados dorsalmente hacia el borde de salida (parte posterior)

La última característica se observa más fácilmente cuando los agregados de una molécula de superficie se entrecruzan con un anticuerpo fluorescente o cuando pequeñas perlas se unen artificialmente al frente de la célula.

Se observa que otras células eucariotas migran de manera similar. La ameba Dictyostelium discoideum es útil para los investigadores porque exhibe constantemente quimiotaxis en respuesta al AMP cíclico ; se mueven más rápidamente que las células de mamífero cultivadas; y tienen un genoma haploide que simplifica el proceso de conectar un producto genético particular con su efecto sobre el comportamiento celular.

Dos modelos diferentes de cómo se mueven las células. A) Modelo citoesquelético. B) Modelo de flujo de membrana
(A) Los microtúbulos dinámicos son necesarios para la retracción de la cola y se distribuyen en el extremo posterior en una celda migratoria. Microtúbulos verdes muy dinámicos; microtúbulos amarillos moderadamente dinámicos y microtúbulos rojos estables. (B) Los microtúbulos estables actúan como puntales y previenen la retracción de la cola y, por lo tanto, inhiben la migración celular.

Procesos moleculares de migración

Hay dos teorías principales sobre cómo la célula avanza en su borde frontal: el modelo citoesquelético y el modelo de flujo de membrana. Es posible que ambos procesos subyacentes contribuyan a la extensión celular.

Modelo citoesquelético (A)

Borde de ataque

La experimentación ha demostrado que hay una polimerización rápida de actina en el borde frontal de la celda. Esta observación ha llevado a la hipótesis de que la formación de filamentos de actina "empuja" el borde de ataque hacia adelante y es la principal fuerza motriz para hacer avanzar el borde frontal de la célula. Además, los elementos citoesqueléticos pueden interactuar extensa e íntimamente con la membrana plasmática de una célula.

Borde de fuga

Otros componentes del citoesqueleto (como los microtúbulos) tienen funciones importantes en la migración celular. Se ha descubierto que los microtúbulos actúan como "puntales" que contrarrestan las fuerzas contráctiles que se necesitan para la retracción del borde de salida durante el movimiento celular. Cuando los microtúbulos en el borde posterior de la celda son dinámicos, pueden remodelar para permitir la retracción. Cuando se suprime la dinámica, los microtúbulos no pueden remodelar y, por lo tanto, se oponen a las fuerzas contráctiles. La morfología de las células con dinámica de microtúbulos suprimida indica que las células pueden extender el borde frontal (polarizado en la dirección del movimiento), pero tienen dificultades para retraer su borde posterior. Por otro lado, altas concentraciones de fármaco, o mutaciones de microtúbulos que despolimerizan los microtúbulos, pueden restaurar la migración celular pero hay una pérdida de direccionalidad. Se puede concluir que los microtúbulos actúan tanto para restringir el movimiento celular como para establecer la direccionalidad.

Modelo de flujo de membrana (B)

Los estudios también han demostrado que el frente de la migración es el sitio en el que la membrana vuelve a la superficie celular desde los depósitos de membranas internas al final del ciclo endocítico . Esto ha llevado a la hipótesis de que la extensión del borde de ataque se produce principalmente mediante la adición de una membrana en la parte frontal de la celda. Si es así, los filamentos de actina que se forman en la parte delantera podrían estabilizar la membrana añadida de modo que se forme una extensión estructurada, o laminilla, en lugar de una estructura similar a una burbuja (o ampolla) en la parte delantera. Para que una célula se mueva, es necesario traer un nuevo suministro de "pies" (proteínas llamadas integrinas , que unen una célula a la superficie sobre la que se arrastra) al frente. Es probable que estos pies sean endocitosados ​​hacia la parte posterior de la célula y llevados al frente de la célula por exocitosis, para ser reutilizados para formar nuevas uniones al sustrato.

El flujo de la membrana hacia atrás (flechas rojas) y el tráfico de vesículas de atrás hacia adelante (flechas azules) impulsan la migración independiente de la adhesión.

Base mecanicista de la migración ameboide

El arrastre adhesivo no es el único modo de migración que presentan las células eucariotas. Es importante destacar que se ha descubierto que las células cancerosas metastásicas y las células inmunitarias como los macrófagos y los neutrófilos son capaces de realizar una migración independiente de la adhesión. La base mecanicista de este modo de migración se comprende menos que el rastreo de células eucariotas o la natación de microorganismos basada en flagelos. El físico EM Purcell teorizó que en condiciones de dinámica de fluidos de bajo número de Reynolds , que se aplican a la escala celular, el flujo superficial hacia atrás podría proporcionar un mecanismo para que los objetos microscópicos naden hacia adelante. Después de algunas décadas, se brindó soporte experimental para este modelo utilizando optogenética . Se demostró que las células que migran de forma ameboide sin adherencias exhiben un flujo de membrana plasmática hacia la parte posterior de la célula que puede impulsar las células ejerciendo fuerzas tangenciales sobre el fluido circundante. El tráfico polarizado de vesículas que contienen membranas desde la parte trasera hacia la parte delantera de la célula ayuda a mantener el tamaño de la célula. También se observó flujo de membrana hacia atrás en células de Dictyostelium discoideum . Curiosamente, también se ha encontrado que la migración de grupos supracelulares está respaldada por un mecanismo similar de flujo superficial hacia atrás.

Representación esquemática del mecanismo biomecánico y molecular colectivo del movimiento celular.

Mecanismo colectivo biomecánico y molecular del movimiento celular.

Basados ​​en algunos modelos matemáticos, estudios recientes plantean la hipótesis de un modelo biológico novedoso para el mecanismo biomecánico y molecular colectivo del movimiento celular. Se propone que los microdominios tejen la textura del citoesqueleto y sus interacciones marcan la ubicación para la formación de nuevos sitios de adhesión. Según este modelo, la dinámica de señalización de microdominios organiza el citoesqueleto y su interacción con el sustrato. A medida que los microdominios desencadenan y mantienen la polimerización activa de los filamentos de actina, su propagación y movimiento en zigzag en la membrana generan una red altamente interconectada de filamentos curvos o lineales orientados en un amplio espectro de ángulos al límite celular. También se propone que la interacción de microdominios marca la formación de nuevos sitios de adhesión focal en la periferia celular. La interacción de la miosina con la red de actina genera retracción / ondulación de la membrana, flujo retrógrado y fuerzas contráctiles para el movimiento hacia adelante. Finalmente, la aplicación continua de estrés en los antiguos sitios de adherencia focal podría resultar en la activación de la calpaína inducida por calcio y, en consecuencia, en el desprendimiento de adherencias focales que completa el ciclo.

Polaridad en células migratorias

Las células migratorias tienen una polaridad: una parte delantera y otra trasera. Sin él, se moverían en todas direcciones a la vez, es decir, se extenderían. Se desconoce cómo se formula esta polaridad a nivel molecular dentro de una célula. En una celda que serpentea de manera aleatoria, el frente puede fácilmente ceder el paso para volverse pasivo, ya que alguna otra región, o regiones, de la celda forma un nuevo frente. En las células que se someten a quimiotaxis, la estabilidad del frente aparece mejorada a medida que la célula avanza hacia una concentración más alta del químico estimulante. Esta polaridad se refleja a nivel molecular por una restricción de ciertas moléculas a regiones particulares de la superficie celular interna . Por tanto, el fosfolípido PIP3 y Rac y CDC42 activados se encuentran en la parte delantera de la célula, mientras que Rho GTPasa y PTEN se encuentran en la parte trasera.

Se cree que las actinas filamentosas y los microtúbulos son importantes para establecer y mantener la polaridad celular. Los fármacos que destruyen los filamentos de actina tienen efectos múltiples y complejos, lo que refleja el amplio papel que estos filamentos desempeñan en muchos procesos celulares. Puede ser que, como parte del proceso locomotor, las vesículas de membrana sean transportadas a lo largo de estos filamentos hasta el frente de la célula. En las células sometidas a quimiotaxis, la mayor persistencia de la migración hacia el objetivo puede resultar de una mayor estabilidad de la disposición de las estructuras filamentosas dentro de la célula y determinar su polaridad. A su vez, estas estructuras filamentosas pueden disponerse dentro de la célula de acuerdo con la disposición de moléculas como PIP3 y PTEN en la membrana celular interna. Y el lugar donde se encuentran, a su vez, parece estar determinado por las señales de los quimioatrayentes, ya que estos inciden en receptores específicos en la superficie externa de la célula.

Aunque se sabe que los microtúbulos influyen en la migración celular durante muchos años, el mecanismo por el que lo hacen sigue siendo controvertido. En una superficie plana, los microtúbulos no son necesarios para el movimiento, pero son necesarios para proporcionar direccionalidad al movimiento celular y una protuberancia eficiente del borde de ataque. Cuando están presentes, los microtúbulos retardan el movimiento celular cuando su dinámica es suprimida por el tratamiento farmacológico o por mutaciones de tubulina.

Problemas inversos en el contexto de la motilidad celular

Se ha establecido un área de investigación denominada problemas inversos en la motilidad celular. Este enfoque se basa en la idea de que los cambios de comportamiento o de forma de una célula contienen información sobre los mecanismos subyacentes que generan estos cambios. Leer el movimiento celular, es decir, comprender los procesos biofísicos y mecanoquímicos subyacentes, es de suma importancia. Los modelos matemáticos desarrollados en estos trabajos determinan algunas características físicas y propiedades materiales de las células localmente a través del análisis de secuencias de imágenes de células vivas y utilizan esta información para hacer más inferencias sobre las estructuras moleculares, la dinámica y los procesos dentro de las células, como la actina. red, microdominios, quimiotaxis, adhesión y flujo retrógrado.

Ver también

Referencias

enlaces externos