Alemtuzumab - Alemtuzumab

Alemtuzumab
Alemtuzumab Fab 1CE1.png
Anticuerpo monoclonal
Escribe Anticuerpo completo
Fuente Humanizado (de rata )
Objetivo CD52
Datos clinicos
Nombres comerciales Campath, Mabcampath, Lemtrada, otros
AHFS / Drugs.com Monografía
MedlinePlus a608053
Datos de licencia

Categoría de embarazo
Vías de
administración		 Infusión intravenosa
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Vida media de eliminación ~ 288 horas
Identificadores
Número CAS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
Datos químicos y físicos
Fórmula C 6468 H 10066 N 1732 O 2005 S 40
Masa molar 145 454 .20  g · mol −1
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Alemtuzumab , vendido bajo las marcas Campath y Lemtrada entre otros, es un medicamento que se usa para tratar la leucemia linfocítica crónica (LLC) y la esclerosis múltiple . En la CLL, se ha utilizado como tratamiento de primera y segunda línea. En la EM generalmente solo se recomienda si otros tratamientos no han funcionado. Se administra mediante inyección en una vena .

Es un anticuerpo monoclonal que se une a CD52 , una proteína presente en la superficie de los linfocitos maduros , pero no en las células madre de las que se derivan estos linfocitos. Después del tratamiento con alemtuzumab, estos linfocitos portadores de CD52 son el objetivo de destrucción.

Alemtuzumab fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2001. (Mab) Campath se retiró de los mercados en los EE. UU. Y Europa en 2012, para prepararse para un relanzamiento de Lemtrada de mayor precio destinado a la esclerosis múltiple.

Usos médicos

Leucemia linfocítica crónica

Alemtuzumab se usa para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (CLL-B) en personas que han sido tratadas con agentes alquilantes y que han fracasado en la terapia con fludarabina. Es un anticuerpo no conjugado, que se cree que funciona mediante la activación de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC).

Esclerosis múltiple

Se utiliza para la forma remitente recurrente de esclerosis múltiple. Un metaanálisis Cochrane de 2017 de estudios que compararon alemtuzumab con interferón beta 1a concluyó que los ciclos anuales de alemtuzumab probablemente reducen la proporción de personas que experimentan una recaída y pueden reducir la proporción de personas que experimentan un empeoramiento de la discapacidad y nuevas lesiones T2 en la resonancia magnética, con eventos adversos resultó ser igualmente alto para ambos tratamientos. Sin embargo, se observaron los niveles de evidencia bajos a moderados en los estudios existentes incluidos y se destacó la necesidad de ensayos controlados, doble ciego, aleatorios y de alta calidad más grandes que comparen el tratamiento mono o combinado con alemtuzumab. Por lo general, solo se recomienda en personas que no responden lo suficiente a al menos otros dos medicamentos para la EM.

Contraindicaciones

Alemtuzumab está contraindicado en pacientes que tienen infecciones activas, inmunodeficiencia subyacente (p. Ej., Seropositivo para el VIH) o hipersensibilidad tipo I conocida o reacciones anafilácticas a la sustancia.

Efectos adversos

En noviembre de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU . (FDA) emitió un Anuncio de seguridad advirtiendo sobre casos raros pero graves de accidente cerebrovascular y desgarros de la pared de los vasos sanguíneos en pacientes con esclerosis múltiple que han recibido Lemtrada (alemtuzumab), que ocurren principalmente dentro de 1 día de iniciar el tratamiento. y en algunos casos conduce a una discapacidad permanente e incluso a la muerte.

Además de los 13 casos a los que se refiere el Anuncio de seguridad de la FDA, se han identificado retrospectivamente otros 5 casos de hemorragia intracraneal espontánea en cuatro centros de esclerosis múltiple de EE. UU. En correspondencia publicada en línea en febrero de 2019.

El 12 de abril de 2019, el Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia (PRAC) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) informó que había comenzado una revisión del medicamento para la esclerosis múltiple Lemtrada (alemtuzumab) a raíz de nuevos informes de afecciones inmunomediadas y de problemas con el sistema inmunológico. corazón y vasos sanguíneos con este medicamento, incluidos los casos mortales. El PRAC advirtió que mientras la revisión está en curso, Lemtrada solo debe iniciarse en adultos con esclerosis múltiple remitente-recidivante que es muy activa a pesar del tratamiento con al menos dos terapias que modifican la enfermedad (un tipo de medicamento para la esclerosis múltiple) o donde otros agentes modificadores de la enfermedad no se pueden utilizar terapias. PRAC advirtió además que los pacientes en tratamiento con Lemtrada que se benefician de él pueden continuar el tratamiento en consulta con su médico.

Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con la infusión de alemtuzumab en pacientes con EM incluyen infecciones del tracto respiratorio superior y del tracto urinario, infecciones por virus del herpes, linfopenia, leucopenia, cambios en la función tiroidea, taquicardia, erupciones cutáneas, prurito, pirexia y fatiga. El Resumen de las Características del Producto proporcionado en el Compendio de Medicamentos electrónico [eMC] enumera además las reacciones adversas comunes y poco comunes que se han informado para Lemtrada, que incluyen infecciones oportunistas graves por nocárdico y síndrome de citomegalovirus.

Alemtuzumab también puede precipitar una enfermedad autoinmune mediante la supresión de poblaciones de células T reguladoras y / o la aparición de células B autorreactivas.

También se han notificado casos de reactivación / recaída de la esclerosis múltiple.

Propiedades bioquimicas

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado derivado de ADN recombinante que se dirige contra la glicoproteína CD52 de la superficie celular de 21-28 kDa .

Propiedades antivirales

En un experimento in vitro, se ha demostrado que alemtuzumab tiene propiedades antivirales contra el VIH-1 .

Historia

Los orígenes de alemtuzumab espalda fecha para Campath-1 , que se deriva de los anticuerpos de rata dirigidos contra proteínas de linfocitos humanos por Herman Waldmann y colegas en 1983. El nombre "Campath" deriva de la trayectoria departamento ology de la Universidad de Cambridge .

Inicialmente, Campath-1 no era ideal para la terapia porque los pacientes podían, en teoría, reaccionar contra los determinantes de proteína de rata extraños del anticuerpo. Para evitar este problema, Greg Winter y sus colegas humanizaron Campath-1 extrayendo los bucles hipervariables que tenían especificidad para CD52 e injertándolos en un marco de anticuerpo humano. Esto se conoció como Campath-1H y sirve como base para alemtuzumab.

Si bien el alemtuzumab nació como una herramienta de laboratorio para comprender el sistema inmunológico, en poco tiempo se investigó clínicamente para su uso a fin de mejorar el éxito de los trasplantes de médula ósea y como tratamiento para leucemia, linfoma, vasculitis, trasplantes de órganos, artritis reumatoide y múltiples. esclerosis.

Campath como medicamento fue aprobado por primera vez para la leucemia linfocítica crónica de células B en 2001. Lo comercializa Genzyme , que adquirió los derechos mundiales de Bayer AG en 2009. Genzyme fue comprado por Sanofi en 2011. En agosto / septiembre de 2012 Campath fue retirado de los mercados de EE. UU. y Europa. Esto se hizo para evitar el uso no autorizado del medicamento para tratar la esclerosis múltiple y para prepararse para un relanzamiento bajo el nombre comercial Lemtrada , con una dosis diferente destinada al tratamiento de la esclerosis múltiple, se espera que tenga un precio mucho más alto.

Bayer se reserva el derecho de co-promocionar Lemtrada durante 5 años, con la opción de renovarla por otros cinco años.

Adquisición de Sanofi y controversia por cambio de licencia

En febrero de 2011, Sanofi-Aventis, que pasó a llamarse Sanofi , adquirió Genzyme, el fabricante de alemtuzumab. La adquisición se retrasó por una disputa entre las dos empresas sobre el valor de alemtuzumab. La disputa se resolvió mediante la emisión de derechos de valor contingente, un tipo de garantía de acciones que paga un dividendo solo si alemtuzumab alcanza ciertos objetivos de ventas. Los derechos de valor contingente (CVR) se negocian en el mercado NASDAQ-GM con el símbolo de cotización GCVRZ.

En agosto de 2012, Genzyme renunció a la licencia para todas las presentaciones de alemtuzumab, pendiente de la aprobación regulatoria para reintroducirlo como tratamiento para la esclerosis múltiple . Las preocupaciones de que Genzyme luego lanzaría al mercado el mismo producto a un precio mucho más alto resultaron correctas.

Investigación y uso no autorizado

Enfermedad de injerto contra huésped

Un estudio retrospectivo de 2009 de alemtuzumab (10 mg IV semanales) en 20 pacientes (ningún control) con enfermedad de injerto contra huésped intestinal aguda resistente a los esteroides después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) demostró una mejoría. La tasa de respuesta global fue del 70%, con una respuesta completa en el 35%. En este estudio, la mediana de supervivencia fue de 280 días. Las complicaciones importantes que siguieron a este tratamiento incluyeron la reactivación del citomegalovirus , la infección bacteriana y la aspergilosis invasiva .

Referencias

enlaces externos