Aguas arriba y aguas abajo (transducción) - Upstream and downstream (transduction)
La vía de señalización aguas arriba se desencadena por la unión de una molécula de señalización, un ligando , a una molécula receptora, un receptor . Los receptores y ligandos existen en muchas formas diferentes y solo reconocen / se unen a moléculas particulares. La señalización extracelular corriente arriba transduce una variedad de cascadas intracelulares.
Los receptores y ligandos son moléculas de señalización ascendentes comunes que dictan los elementos descendentes de la vía de la señal. Una plétora de factores diferentes afectan qué ligandos se unen a qué receptores y la respuesta celular corriente abajo que inician.
TGF-β
Los receptores de quinasas extracelulares de tipo II y tipo I se unen a los ligandos de TGF-β. El factor de crecimiento transformante β (TGF-β) es una superfamilia de citocinas que desempeñan un papel importante en la parte superior de la regulación de la morfogénesis , la homeostasis , la proliferación celular y la diferenciación. La importancia de TGF-β es evidente en las enfermedades humanas que se producen cuando se interrumpen los procesos de TGF-β, como el cáncer y las enfermedades esqueléticas, intestinales y cardiovasculares. TGF-β es pleiotrópico y multifuncional, lo que significa que puede actuar sobre una amplia variedad de tipos de células.
Mecanismo
Los efectos del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) están determinados por el contexto celular. Hay tres tipos de factores contextuales que determinan la forma de la respuesta de TGF-β: los componentes de transducción de señales , los cofactores transcripcionales y el estado epigenético de la célula. Los diferentes ligandos y receptores de TGF-β son importantes también en la ruta de transducción de señales de composición.
- los componentes de la transducción de señales: isoformas de ligandos , trampas de ligandos, correceptores , subtipos de receptores, proteínas inhibidoras de SMAD , entradas de diafonía
- los cofactores transcripcionales de las proteínas SMAD: factores de pluripotencia, reguladores de linaje, cofactores de unión al ADN , HAT y HDAC , SNF , lectores de cromatina
- los factores epigenéticos: heterocromatina , marcas de pluripotencia , marcas de linaje, marcas EMT , marcas de células iPS, marcas oncogénicas .
Vía corriente arriba
Los receptores de tipo II fosforilan los receptores de tipo I; los receptores de tipo I se habilitan para fosforilar los R-Smads citoplasmáticos, que luego actúan como reguladores de la transcripción. La señalización se inicia mediante la unión de TGF-β a sus receptores de serina / treonina. Los receptores sereno / treonina son los receptores tipo II y tipo I en la membrana celular. La unión de los miembros de un TGF-β induce el ensamblaje de un complejo heterotetramérico de dos receptores de tipo I y dos de tipo II en la membrana plasmática . Los miembros individuales de la familia TGF-β se unen a un cierto conjunto de combinaciones características de estos receptores tipo I y tipo II. Los receptores de tipo I se pueden dividir en dos grupos, lo que depende de los R-Smads citoplasmáticos a los que se unen y fosforilan. El primer grupo de receptores de tipo I (Alk1 / 2/3/6) se unen y activan los R-Smad, Smad1 / 5/8. El segundo grupo de reactores de tipo I (Alk4 / 5/7) actúa sobre los R-Smads, Smad2 / 3. Los R-Smad fosforilados forman luego complejos y las señales se canalizan a través de dos canales reguladores de Smad (R-Smad) (Smad1 / 5/8 o Smad2 / 3). Después de que los complejos ligando-receptor fosforilan los R-Smad citoplásmicos, la señal se envía a través de Smad 1/5/8 o Smad 2/3. Esto conduce a la cascada de señales descendentes y al direccionamiento de genes celulares.
Vía corriente abajo
TGF-β regula múltiples procesos posteriores y funciones celulares. La vía es muy variable según el contexto celular. La cascada de señalización descendente del TGF-β incluye la regulación del crecimiento celular , la proliferación celular , la diferenciación celular y la apoptosis .