Enfermedad de Tay-Sachs - Tay–Sachs disease

Enfermedad de Tay-Sachs
Otros nombres Gangliosidosis GM2, deficiencia de hexosaminidasa A
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Mancha rojo cereza como se ve en la retina en la enfermedad de Tay-Sachs. El centro de la fóvea aparece de color rojo brillante porque está rodeado por un área más blanca de lo habitual.
Especialidad Genética Médica
Síntomas Inicialmente : disminución de la capacidad para darse la vuelta, sentarse o gatear
Más tarde : convulsiones , pérdida de audición , incapacidad para moverse
Inicio habitual De tres a seis meses de edad
Duración A largo plazo
Tipos Infantil, juvenil, de inicio tardío
Causas Genético ( autosómico recesivo )
Método de diagnóstico Análisis de los niveles de hexosaminidasa A en sangre, análisis genéticos
Diagnóstico diferencial Enfermedad de Sandhoff , síndrome de Leigh , lipofuscinosis ceroide neuronal
Tratamiento Atención de apoyo , apoyo psicosocial
Pronóstico La muerte a menudo ocurre en la primera infancia.
Frecuencia Rara en la población general

La enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno genético que provoca la destrucción de las células nerviosas del cerebro y la médula espinal . La forma más común es la enfermedad infantil de Tay-Sachs, que se manifiesta alrededor de los tres a seis meses de edad, y el bebé pierde la capacidad de darse la vuelta, sentarse o gatear. Esto es seguido por convulsiones , pérdida de audición e incapacidad para moverse , y la muerte suele ocurrir entre los tres y los cinco años. Con menos frecuencia, la enfermedad puede ocurrir en la niñez tardía o en la edad adulta (juvenil o de aparición tardía). Estas formas tienden a ser menos graves, pero la forma juvenil generalmente resulta en la muerte a los 15 años.

La enfermedad de Tay-Sachs es causada por una mutación genética en el gen HEXA en el cromosoma 15 , que codifica una subunidad de la enzima hexosaminidasa conocida como hexosaminidasa A. Se hereda de los padres de una persona de manera autosómica recesiva . La mutación interrumpe la actividad de la enzima, lo que da como resultado la acumulación de la molécula de gangliósido GM2 dentro de las células, lo que produce toxicidad. El diagnóstico se puede respaldar midiendo el nivel de hexosaminidasa A en sangre o mediante pruebas genéticas . La enfermedad de Tay-Sachs es un tipo de gangliosidosis y esfingolipidosis GM2 .

El tratamiento de la enfermedad de Tay-Sachs es de apoyo por naturaleza. Esto puede involucrar múltiples especialidades, así como apoyo psicosocial para la familia. La enfermedad es rara en la población general. En los judíos asquenazíes , los canadienses franceses del sureste de Quebec , los amish del antiguo orden de Pensilvania y los cajunes del sur de Luisiana , la afección es más común. Aproximadamente 1 de cada 3.600 judíos asquenazíes al nacer se ven afectados.

La enfermedad lleva el nombre del oftalmólogo británico Waren Tay , quien en 1881 describió por primera vez una mancha roja sintomática en la retina del ojo; y el neurólogo estadounidense Bernard Sachs , quien describió en 1887 los cambios celulares y notó un aumento en la tasa de enfermedad en los judíos asquenazíes. Los portadores de un solo alelo de Tay-Sachs suelen ser normales. Se ha planteado la hipótesis de que ser portador puede conferir protección contra la tuberculosis , lo que explica la persistencia del alelo en determinadas poblaciones. Los investigadores están considerando la terapia génica o la terapia de reemplazo enzimático como posibles tratamientos.

Signos y síntomas

La enfermedad de Tay-Sachs generalmente se nota por primera vez en bebés alrededor de los 6 meses de edad que muestran una respuesta anormalmente fuerte a ruidos repentinos u otros estímulos, lo que se conoce como "respuesta de sobresalto". También puede haber apatía o rigidez muscular (hipertonía). La enfermedad se clasifica en varias formas, que se diferencian en función de la edad de aparición de los síntomas neurológicos .

Infantil

Los bebés con enfermedad de Tay-Sachs parecen desarrollarse normalmente durante los primeros seis meses después del nacimiento . Luego, a medida que las neuronas se distienden con los gangliósidos GM2, comienza un deterioro incesante de las capacidades mentales y físicas. El niño puede volverse ciego , sordo , incapaz de tragar , atrofiado y paralítico . La muerte suele ocurrir antes de los cuatro años.

Juvenil

La enfermedad de Tay-Sachs juvenil es más rara que otras formas de Tay-Sachs y, por lo general, se observa inicialmente en niños de entre dos y diez años. Las personas con enfermedad de Tay-Sachs experimentan deterioro de las habilidades cognitivas y motoras , disartria , disfagia , ataxia y espasticidad . La muerte suele ocurrir entre los cinco y los quince años.

Inicio tardío

Una forma poco común de esta enfermedad, conocida como enfermedad de Tay-Sachs de inicio en la edad adulta o de inicio tardío, generalmente tiene sus primeros síntomas durante los 30 o 40 años. A diferencia de las otras formas, la enfermedad de Tay-Sachs de aparición tardía no suele ser mortal, ya que los efectos pueden dejar de progresar. Con frecuencia se diagnostica erróneamente. Se caracteriza por inestabilidad de la marcha y deterioro neurológico progresivo. Los síntomas de Tay-Sachs de inicio tardío, que generalmente comienzan a observarse en la adolescencia o en la edad adulta temprana  , incluyen dificultades para hablar y tragar, inestabilidad de la marcha, espasticidad, deterioro cognitivo y enfermedad psiquiátrica, en particular una psicosis similar a la esquizofrenia . Las personas con Tay-Sachs de aparición tardía pueden convertirse en usuarios de sillas de ruedas a tiempo completo en la edad adulta.

Hasta las décadas de 1970 y 1980, cuando se conoció la genética molecular de la enfermedad, las formas juveniles y adultas de la enfermedad no siempre fueron reconocidas como variantes de la enfermedad de Tay-Sachs. El Tay-Sachs post-infantil a menudo se diagnosticaba erróneamente como otro trastorno neurológico, como la ataxia de Friedreich .

Genética

La enfermedad de Tay-Sachs se hereda con un patrón autosómico recesivo .
El gen HEXA se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 15 humano, entre las posiciones 23 y 24.

La enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno genético autosómico recesivo , lo que significa que cuando ambos padres son portadores , existe un riesgo del 25% de dar a luz a un niño afectado en cada embarazo. El niño afectado habría recibido una copia mutada del gen de cada padre. Si uno de los padres tiene este trastorno genético y se transmite al niño, el niño se convierte en portador .

Tay-Sachs es el resultado de mutaciones en el gen HEXA en el cromosoma 15 , que codifica la subunidad alfa de la beta-N-acetilhexosaminidasa A , una enzima lisosomal . Para el año 2000, se habían identificado más de 100 mutaciones diferentes en el gen HEXA humano. Estas mutaciones han incluido inserciones de una sola base y deleciones, mutaciones de fase de empalme , mutaciones sin sentido , y otros patrones más complejos. Cada una de estas mutaciones altera el producto proteico del gen (es decir, la enzima), a veces inhibiendo gravemente su función. En los últimos años, los estudios de población y el análisis de pedigrí han demostrado cómo tales mutaciones surgen y se propagan dentro de pequeñas poblaciones fundadoras . La investigación inicial se centró en varias de estas poblaciones fundadoras:

  • Judíos Ashkenazi . Una inserción de cuatro pares de bases en el exón 11 (1278insTATC) da como resultado un marco de lectura alterado para el gen HEXA . Esta mutación es la más prevalente en la población judía asquenazí y conduce a la forma infantil de la enfermedad de Tay-Sachs.
  • Cajuns . La misma mutación 1278insTATC encontrada entre los judíos asquenazíes ocurre en la población cajún del sur de Luisiana. Los investigadores han rastreado la ascendencia de los portadores de familias de Luisiana hasta una única pareja fundadora, que no se sabe que sea judía, que vivió en Francia en el siglo XVIII.
  • Canadienses franceses . Dos mutaciones, no relacionadas con la mutación Ashkenazi / Cajun, están ausentes en Francia, pero son comunes entre ciertas comunidades francocanadienses que viven en el sureste de Quebec y los acadianos de la provincia de New Brunswick. El análisis de pedigrí sugiere que las mutaciones eran poco comunes antes de finales del siglo XVII.

En los años sesenta y principios de los setenta, cuando se empezó a conocer por primera vez la base bioquímica de la enfermedad de Tay-Sachs, no se habían secuenciado directamente mutaciones para las enfermedades genéticas. Los investigadores de esa época aún no sabían qué tan comunes serían los polimorfismos . La "Hipótesis del comerciante de pieles judío", con su implicación de que una sola mutación debe haberse extendido de una población a otra, reflejaba el conocimiento en ese momento. Sin embargo, investigaciones posteriores han demostrado que una gran variedad de mutaciones diferentes de HEXA pueden causar la enfermedad. Dado que Tay-Sachs fue uno de los primeros trastornos genéticos para los que fue posible la detección genética generalizada, es uno de los primeros trastornos genéticos en los que se ha demostrado la prevalencia de heterocigosis compuesta .

La heterocigosidad compuesta explica en última instancia la variabilidad de la enfermedad, incluidas las formas de aparición tardía. La enfermedad puede resultar potencialmente de la herencia de dos mutaciones no relacionadas en el gen HEXA , una de cada padre. La enfermedad de Tay-Sachs infantil clásica se produce cuando un niño ha heredado mutaciones de ambos padres que detienen por completo la biodegradación de los gangliósidos . Las formas de aparición tardía ocurren debido a la base de mutaciones diversa: las personas con enfermedad de Tay-Sachs pueden ser técnicamente heterocigotas, con dos mutaciones HEXA diferentes que inactivan, alteran o inhiben la actividad enzimática. Cuando un paciente tiene al menos una copia de HEXA que aún permite cierto nivel de actividad de la hexosaminidasa A, se produce una forma de enfermedad de aparición tardía. Cuando la enfermedad se produce debido a dos mutaciones no relacionadas, se dice que el paciente es un heterocigoto compuesto.

Los portadores heterocigotos (individuos que heredan un alelo mutante) muestran una actividad enzimática anormal pero no manifiestan síntomas de la enfermedad. Este fenómeno se llama dominancia; La razón bioquímica del dominio de los alelos de tipo salvaje sobre los alelos mutantes no funcionales en los errores innatos del metabolismo proviene de cómo funcionan las enzimas . Las enzimas son catalizadores de proteínas para reacciones químicas; como catalizadores, aceleran las reacciones sin consumirse en el proceso, por lo que solo se requieren pequeñas cantidades de enzima para llevar a cabo una reacción. Alguien homocigoto para una mutación no funcional en el gen que codifica la enzima tiene poca o ninguna actividad enzimática, por lo que manifestará el fenotipo anormal . Un heterocigoto (individuo heterocigoto) tiene al menos la mitad del nivel de actividad enzimática normal, debido a la expresión del alelo de tipo salvaje. Normalmente, este nivel es suficiente para permitir la función normal y así prevenir la expresión fenotípica.

Fisiopatología

Enfermedad de Tay-Sachs es causada por actividad insuficiente de la enzima hexosaminidasa A . La hexosaminidasa A es una enzima hidrolítica vital , que se encuentra en los lisosomas , que descompone los esfingolípidos . Cuando la hexosaminidasa A ya no funciona correctamente, los lípidos se acumulan en el cerebro e interfieren con los procesos biológicos normales. La hexosaminidasa A descompone específicamente los derivados de los ácidos grasos llamados gangliósidos; estos se producen y biodegradan rápidamente en la vida temprana a medida que se desarrolla el cerebro. Los pacientes y portadores de Tay-Sachs pueden identificarse mediante un simple análisis de sangre que mide la actividad de la hexosaminidasa A.

La hidrólisis del gangliósido GM2 requiere tres proteínas. Dos de ellos son subunidades de hexosaminidasa A; el tercero es una pequeña proteína transportadora de glicolípidos , la proteína activadora GM2 ( GM2A ), que actúa como un cofactor específico del sustrato para la enzima. La deficiencia en cualquiera de estas proteínas conduce al almacenamiento de gangliósidos, principalmente en los lisosomas de las neuronas . La enfermedad de Tay-Sachs (junto con la gangliosidosis GM2 variante AB y la enfermedad de Sandhoff ) se produce porque una mutación heredada de ambos padres desactiva o inhibe este proceso. La mayoría de las mutaciones de Tay-Sachs probablemente no afecten directamente a los elementos funcionales de las proteínas (p. Ej., El sitio activo ). En cambio, provocan un plegado incorrecto (función que interrumpe) o inhabilitan el transporte intracelular.

Diagnóstico

En pacientes con sospecha clínica de enfermedad de Tay-Sachs, con cualquier edad de aparición, la prueba inicial incluye un ensayo enzimático para medir la actividad de la hexosaminidasa en suero , fibroblastos o leucocitos . La actividad de la enzima hexosaminidasa total está disminuida en individuos con Tay-Sachs al igual que el porcentaje de hexosaminidasa A. Después de la confirmación de la actividad enzimática disminuida en un individuo, se puede buscar la confirmación mediante análisis molecular. Todos los pacientes con enfermedad de Tay-Sachs de inicio infantil tienen una mácula "rojo cereza" en la retina , fácilmente observable por un médico con un oftalmoscopio . Esta mancha roja es un área de la retina que parece roja debido a los gangliósidos en las células ganglionares de la retina circundantes. La circulación coroidea se muestra a través de "rojo" en esta región foveal donde todas las células ganglionares de la retina se apartan para aumentar la agudeza visual . Por tanto, esta mancha de color rojo cereza es la única parte normal de la retina; se muestra en contraste con el resto de la retina. El análisis microscópico de las neuronas de la retina muestra que están distendidas por el exceso de almacenamiento de gangliósidos. A diferencia de otras enfermedades por almacenamiento lisosómico (p. Ej., Enfermedad de Gaucher , enfermedad de Niemann-Pick y enfermedad de Sandhoff ), la hepatoesplenomegalia (agrandamiento del hígado y el bazo) no se observa en Tay-Sachs.

Prevención

Se han utilizado tres enfoques principales para prevenir o reducir la incidencia de Tay-Sachs:

  • Diagnóstico prenatal . Si se identifica a ambos padres como portadores, las pruebas genéticas prenatales pueden determinar si el feto ha heredado una copia genética defectuosa de ambos padres. La muestra de vellosidades coriónicas (CVS), la forma más común de diagnóstico prenatal, se puede realizar entre las 10 y 14 semanas de gestación . La amniocentesis generalmente se realiza entre las 15 y 18 semanas. Estos procedimientos tienen riesgos de aborto espontáneo del 1% o menos.
  • Diagnóstico genético preimplantacional . Al recuperar los óvulos de la madre para la fertilización in vitro , es posible analizar el embrión para detectar el trastorno antes de la implantación. Los embriones sanos se seleccionan y transfieren al útero de la madre, mientras que los embriones no sanos se descartan. Además de la enfermedad de Tay-Sachs, el diagnóstico genético preimplantacional se ha utilizado para prevenir la fibrosis quística y la anemia de células falciformes, entre otros trastornos genéticos.
  • Selección de pareja. En los círculos judíos ortodoxos, la organización Dor Yeshorim lleva a cabo un programa de cribado anónimo para que los portadores de Tay-Sachs y otros trastornos genéticos puedan evitar casarse entre sí.

Gestión

En 2010 no había ningún tratamiento que abordara la causa de la enfermedad de Tay-Sachs o que pudiera retrasar su progresión; las personas reciben cuidados de apoyo para aliviar los síntomas y prolongar la vida al reducir la posibilidad de contraer infecciones. Los bebés reciben tubos de alimentación cuando ya no pueden tragar. En Tay-Sachs de aparición tardía, los medicamentos (p. Ej., Litio para la depresión) a veces pueden controlar los síntomas psiquiátricos y las convulsiones, aunque algunos medicamentos (p. Ej., Antidepresivos tricíclicos , fenotiazinas , haloperidol y risperidona ) se asocian con efectos adversos importantes.

Resultados

A partir de 2010, incluso con la mejor atención, los niños con la enfermedad de Tay-Sachs infantil generalmente mueren a la edad de 4 años. Los niños con la forma juvenil probablemente mueran entre los 5 y los 15 años, mientras que aquellos con la forma adulta probablemente no lo harán. Ser afectado.

Epidemiología

Los efectos fundadores ocurren cuando un pequeño número de individuos de una población más grande establece una nueva población. En esta ilustración, la población original está a la izquierda con tres posibles poblaciones fundadoras a la derecha. Dos de las tres poblaciones fundadoras son genéticamente distintas de la población original.

Los judíos asquenazíes tienen una alta incidencia de Tay-Sachs y otras enfermedades por almacenamiento de lípidos. En los Estados Unidos , aproximadamente 1 de cada 27 a 1 de cada 30 judíos asquenazíes es portador recesivo. La incidencia de la enfermedad es de aproximadamente 1 de cada 3500 recién nacidos entre los judíos asquenazíes. Los canadienses franceses y la comunidad cajún de Luisiana tienen una ocurrencia similar a la de los judíos asquenazíes. Los estadounidenses de origen irlandés tienen una probabilidad de 1 en 50 de ser portadores. En la población general, la incidencia de portadores como heterocigotos es de aproximadamente 1 de cada 300. La incidencia es de aproximadamente 1 de cada 320 000 recién nacidos en la población general de los Estados Unidos.

Se han propuesto tres clases generales de teorías para explicar la alta frecuencia de portadores de Tay-Sachs en la población judía asquenazí:

  • Ventaja heterocigota . Cuando se aplica a un alelo particular, esta teoría postula que los portadores de mutaciones tienen una ventaja selectiva, quizás en un entorno particular.
  • Compensación reproductiva . Los padres que pierden a un hijo debido a una enfermedad tienden a "compensar" teniendo más hijos después de la pérdida. Este fenómeno puede mantener y posiblemente incluso aumentar la incidencia de enfermedad autosómica recesiva.
  • Efecto fundador . Esta hipótesis establece que la alta incidencia de los cromosomas 1278insTATC es el resultado de una frecuencia de alelos elevada que existía por casualidad en una población de fundadores tempranos.

La enfermedad de Tay-Sachs fue uno de los primeros trastornos genéticos para los que se estudió la epidemiología utilizando datos moleculares. Los estudios de mutaciones de Tay-Sachs utilizando nuevas técnicas moleculares como el desequilibrio de ligamiento y el análisis de coalescencia han traído un consenso emergente entre los investigadores que apoyan la teoría del efecto fundador.

Historia

Waren Tay y Bernard Sachs eran dos médicos. Describieron la progresión de la enfermedad y proporcionaron criterios de diagnóstico diferencial para distinguirla de otros trastornos neurológicos con síntomas similares.

Tanto Tay como Sachs informaron de sus primeros casos entre familias judías asquenazíes. Tay informó sobre sus observaciones en 1881 en el primer volumen de las actas de la Sociedad Británica de Oftalmología, de la que fue miembro fundador. Para 1884, había visto tres casos en una sola familia. Años más tarde, Bernard Sachs, un neurólogo estadounidense, informó hallazgos similares cuando informó de un caso de "desarrollo cerebral detenido" a otros miembros de la Sociedad Neurológica de Nueva York.

Sachs, quien reconoció que la enfermedad tenía una base familiar, propuso que la enfermedad debería llamarse idiotez familiar amaurótica . Sin embargo, su base genética aún no se conocía bien. Aunque Gregor Mendel había publicado su artículo sobre la genética de los guisantes en 1865, el artículo de Mendel se olvidó en gran medida durante más de una generación, no fue redescubierto por otros científicos hasta 1899. Por lo tanto, el modelo mendeliano para explicar Tay-Sachs no estaba disponible para científicos y médicos del tiempo. La primera edición de la Enciclopedia Judía , publicada en 12 volúmenes entre 1901 y 1906, describió lo que se sabía entonces sobre la enfermedad:

Es un hecho curioso que la idiotez familiar amaurótica, una enfermedad rara y fatal de los niños, ocurre principalmente entre los judíos. El mayor número de casos se ha observado en los Estados Unidos, más de treinta. Al principio se pensó que se trataba de una enfermedad exclusivamente judía porque la mayoría de los casos informados al principio eran entre judíos rusos y polacos; pero recientemente se han reportado casos en niños no judíos. Las principales características de la enfermedad son el debilitamiento físico y mental progresivo; debilidad y parálisis de todas las extremidades; y marasmo, asociado con cambios simétricos en la mácula lútea. Al investigar los casos reportados, encontraron que ni la consanguinidad ni los antecedentes sifilíticos, alcohólicos o nerviosos en la historia familiar son factores en la etiología de la enfermedad. Aún no se han descubierto medidas preventivas y ningún tratamiento ha sido beneficioso, ya que todos los casos han terminado de manera fatal.

La inmigración judía a los Estados Unidos alcanzó su punto máximo en el período 1880-1924, con inmigrantes que llegaban de Rusia y países de Europa del Este ; este fue también un período de nativismo (hostilidad hacia los inmigrantes) en los Estados Unidos. Los opositores a la inmigración a menudo cuestionaron si los inmigrantes del sur y este de Europa podrían ser asimilados a la sociedad estadounidense. Los informes de la enfermedad de Tay-Sachs contribuyeron a la percepción entre los nativistas de que los judíos eran una raza inferior.

En 1969, Shintaro Okada y John S. O'Brien demostraron que la enfermedad de Tay-Sachs era causada por un defecto enzimático; también demostraron que los pacientes de Tay-Sachs podían ser diagnosticados mediante un ensayo de actividad de la hexosaminidasa A. El desarrollo ulterior de los ensayos enzimáticos demostró que los niveles de hexosaminidasas A y B podían medirse en pacientes y portadores, lo que permitió la detección fiable de heterocigotos. A principios de la década de 1970, los investigadores desarrollaron protocolos para pruebas de recién nacidos, detección de portadores y diagnóstico prenatal. A fines de 1979, los investigadores habían identificado tres formas variantes de gangliosidosis GM2 , incluida la enfermedad de Sandhoff y la variante AB de la gangliosidosis GM2, lo que explica los falsos negativos en las pruebas de portadores.

sociedad y Cultura

Desde que comenzaron las pruebas de portadores de Tay-Sachs en 1971, millones de judíos asquenazíes han sido examinados como portadores. Las comunidades judías abrazaron la causa del cribado genético a partir de la década de 1970. El éxito de la enfermedad de Tay-Sachs ha llevado a Israel a convertirse en el primer país que ofrece exámenes y asesoramiento genéticos gratuitos para todas las parejas y ha abierto debates sobre el alcance adecuado de las pruebas genéticas para otros trastornos en Israel.

Debido a que la enfermedad de Tay-Sachs fue uno de los primeros trastornos genéticos autosómicos recesivos para los que hubo una prueba de ensayo enzimático (antes de los métodos de prueba de reacción en cadena de la polimerasa ), se estudió intensamente como modelo para todas esas enfermedades, y los investigadores buscaron evidencia de una proceso selectivo . Una controversia continua es si los heterocigotos (portadores) tienen o han tenido una ventaja selectiva. La presencia de cuatro trastornos de almacenamiento lisosómico diferentes en la población judía asquenazí sugiere una ventaja selectiva en el pasado para los portadores heterocigotos de estas afecciones ".

Esta controversia entre investigadores ha reflejado tres debates entre los genetistas en general:

Direcciones de investigación

Terapia de reemplazo de enzimas

Se han investigado técnicas de terapia de reemplazo enzimático para los trastornos por almacenamiento lisosómico y también podrían usarse para tratar Tay-Sachs. El objetivo sería reemplazar la enzima no funcional, un proceso similar a las inyecciones de insulina para la diabetes . Sin embargo, en estudios anteriores, se pensó que la enzima HEXA en sí era demasiado grande para atravesar la capa de células especializadas en los vasos sanguíneos que forman la barrera hematoencefálica en los seres humanos.

Los investigadores también han intentado instilar directamente la enzima deficiente hexosaminidasa A en el líquido cefalorraquídeo (LCR) que baña el cerebro. Sin embargo, las neuronas intracerebrales parecen incapaces de absorber esta molécula físicamente grande de manera eficiente, incluso cuando es directamente por ellas. Por lo tanto, este enfoque para el tratamiento de la enfermedad de Tay-Sachs también ha sido ineficaz hasta ahora.

Modelo de oveja jacob

La enfermedad de Tay-Sachs existe en ovejas Jacob . El mecanismo bioquímico de esta enfermedad en la oveja Jacob es prácticamente idéntico al de los humanos, en el que la actividad disminuida de la hexosaminidasa A da como resultado concentraciones aumentadas de gangliósido GM2 en el animal afectado. La secuenciación del ADNc del gen HEXA de ovejas Jacobs afectadas revela un número idéntico de nucleótidos y exones que en el gen HEXA humano, y una identidad de secuencia de nucleótidos del 86% . Se encontró una mutación sin sentido (G444R) en el ADNc de HEXA de la oveja afectada. Esta mutación es un cambio de un solo nucleótido al final del exón 11, lo que da como resultado la eliminación de ese exón (antes de la traducción) mediante empalme . El modelo de Tay-Sachs proporcionado por la oveja Jacob es el primero en ofrecer una promesa como medio para los ensayos clínicos de terapia génica , que pueden resultar útiles para el tratamiento de enfermedades en humanos.

Terapia de reducción de sustrato

Otros métodos experimentales que se están investigando incluyen la terapia de reducción de sustrato , que intenta utilizar enzimas alternativas para aumentar el catabolismo cerebral de los gangliósidos GM2 hasta un punto en el que la actividad degradativa residual es suficiente para prevenir la acumulación de sustrato. Un experimento ha demostrado que el uso de la enzima sialidasa permite eludir eficazmente el defecto genético y, como consecuencia, los gangliósidos GM2 se metabolizan de modo que sus niveles se vuelven casi intrascendentes. Si se puede desarrollar un tratamiento farmacológico seguro, uno que aumente la expresión de la sialidasa lisosomal en las neuronas sin otra toxicidad, entonces esta nueva forma de terapia podría esencialmente curar la enfermedad.

Otra terapia metabólica que se está investigando para la enfermedad de Tay-Sachs usa miglustat . Este fármaco es un inhibidor reversible de la enzima glucosilceramida sintasa , que cataliza el primer paso en la síntesis de glucoesfingolípidos a base de glucosa como el gangliósido GM2.

Aumento de la actividad de la β-hexosaminidasa A

Dado que la enfermedad de Tay-Sachs es una deficiencia de β-hexosaminidasa A, el deterioro de los individuos afectados podría ralentizarse o detenerse mediante el uso de una sustancia que aumente su actividad. Sin embargo, dado que en la enfermedad de Tay-Sachs infantil no hay β-hexosaminidasa A, el tratamiento sería ineficaz, pero para las personas afectadas por la enfermedad de Tay-Sachs de inicio tardío, la β-hexosaminidasa A está presente, por lo que el tratamiento puede ser eficaz. Se ha demostrado que el fármaco pirimetamina aumenta la actividad de la β-hexosaminidasa A. Sin embargo, los niveles elevados de β-hexosaminidasa A todavía están muy por debajo del deseado "10% de HEXA normal", por encima del cual los síntomas fenotípicos comienzan a desaparecer.

Trasplante de sangre de cordón

Este es un procedimiento altamente invasivo que implica destruir el sistema sanguíneo del paciente con quimioterapia y administrar sangre del cordón umbilical . De cinco personas que habían recibido el tratamiento en 2008, dos seguían con vida después de cinco años y todavía tenían muchos problemas de salud.

Los críticos señalan la naturaleza severa del procedimiento y el hecho de que no está aprobado. Otros problemas importantes incluyen la dificultad para cruzar la barrera hematoencefálica , así como el gran gasto, ya que cada unidad de sangre del cordón umbilical cuesta $ 25 000 y los receptores adultos necesitan muchas unidades.

Referencias

enlaces externos

Clasificación
Recursos externos