Stuart Schreiber - Stuart Schreiber

Stuart L. Schreiber
Nació ( 06/02/1956 )6 de febrero de 1956 (65 años)
alma mater Universidad de Virginia Universidad de
Harvard
Conocido por Síntesis orgánica
Biología química Biología
humana
Terapéutica Descubrimiento
Premios Premio Arthur C. Cope (2015)
Premio Wolf (2016)
Carrera científica
Campos Biologia quimica
Instituciones Universidad de Yale Instituto Broad de la Universidad de
Harvard
Asesor de doctorado Robert Burns Woodward
Yoshito Kishi

Stuart L. Schreiber (nacido el 6 de febrero de 1956) es un científico de la Universidad de Harvard y cofundador del Broad Institute . Ha estado activo en biología química , especialmente en el uso de moléculas pequeñas como sondas de biología y medicina. Las moléculas pequeñas son las moléculas de la vida más asociadas con el flujo dinámico de información; estos trabajan en conjunto con las macromoléculas (ADN, ARN, proteínas) que son la base del flujo de información heredado.

Educación y entrenamiento

Schreiber obtuvo una licenciatura en química de la Universidad de Virginia en 1977, luego de lo cual ingresó a la Universidad de Harvard como estudiante de posgrado en Química. Se unió al grupo de investigación de Robert B. Woodward y después de la muerte de Woodward continuó sus estudios bajo la supervisión de Yoshito Kishi . En 1980, se incorporó a la facultad de la Universidad de Yale como profesor asistente de Química, y en 1988 se trasladó a la Universidad de Harvard como profesor Morris Loeb.

Trabajar en las décadas de 1980 y 1990

Schreiber inició su labor investigadora en síntesis orgánica, centrándose en conceptos como el uso de fotocicloadiciones [2 + 2] para establecer estereoquímica en moléculas complejas, la fragmentación de hidroperóxidos para producir macrólidos , estereocontrol auxiliar, selectividad de grupo y síntesis bidireccional. Los logros notables incluyen la síntesis total de productos naturales complejos como talaromicina B, asteltoxina, avenaciolida, gloeosporona, hikizimicina, micoticina A, epoxydictymene y el inmunosupresor FK-506 .

Tras su trabajo sobre la proteína de unión a FK506 FKBP12 en 1988, Schreiber informó que las moléculas pequeñas FK506 y ciclosporina inhiben la actividad de la fosfatasa calcineurina formando los complejos ternarios FKBP12-FK506-calcineurina y ciclofilina-ciclosporina-calcineurina. Este trabajo, junto con el trabajo de Gerald Crabtree de la Universidad de Stanford sobre las proteínas NFAT , condujo al esclarecimiento de la vía de señalización calcio- calcineurina - NFAT . La vía Ras-Raf-MAPK no se esclareció hasta un año más.

En 1993, Schreiber y Crabtree desarrollaron " dimerizadores de molécula pequeña ", que proporcionan activación de moléculas pequeñas sobre numerosas moléculas y vías de señalización (por ejemplo, los receptores Fas, insulina, TGFβ y células T) a través de efectos de proximidad. Schreiber y Crabtree demostraron que pequeñas moléculas pueden activar una vía de señalización en un animal con control temporal y espacial. Los kits de dimerizador se han distribuido gratuitamente y han dado lugar a muchas publicaciones revisadas por pares. Su promesa en la terapia génica se ha destacado por la capacidad de una molécula pequeña para activar un receptor de EPO regulado por una molécula pequeña e inducir la eritropoyesis ( Ariad Pharmaceuticals , Inc.) y, más recientemente, en ensayos clínicos en humanos para el tratamiento de injerto contra injerto. enfermedad del huésped.

En 1994, Schreiber y sus colaboradores investigaron (de forma independiente con David Sabitini ) el regulador maestro de la detección de nutrientes, mTOR. Descubrieron que la molécula pequeña de rapamicina se une simultáneamente a FKBP12 y mTOR (originalmente llamada proteína de unión a rapamicina FKBP12, FRAP). Mediante síntesis orientada a la diversidad y detección de moléculas pequeñas, Schreiber ilumina la red de señalización de respuesta a nutrientes que involucra proteínas TOR en levaduras y mTOR en células de mamíferos. Se demostró que las moléculas pequeñas como la uretupamina y la rapamicina son particularmente efectivas para revelar la capacidad de proteínas como mTOR, Tor1p, Tor2p y Ure2p para recibir múltiples entradas y procesarlas apropiadamente hacia múltiples salidas (en analogía con los procesadores multicanal) . Varias compañías farmacéuticas ahora están apuntando a la red de señalización de nutrientes para el tratamiento de varias formas de cáncer, incluidos los tumores sólidos.

En 1995, Schreiber y colaboradores encontraron que la lactacistina de molécula pequeña se une e inhibe subunidades catalíticas específicas del proteasoma , un complejo proteico responsable de la mayor parte de la proteólisis en la célula, así como de la activación proteolítica de ciertos sustratos proteicos. Como inhibidor no peptídico del proteasoma, la lactacisina ha demostrado su utilidad en el estudio de la función del proteasoma. La lactacistina modifica la treonina amino-terminal de subunidades específicas del proteasoma. Este trabajo ayudó a establecer el proteasoma como una clase de proteasa mecánicamente novedosa: una treonina proteasa amino-terminal . El trabajo condujo al uso de bortezomib para tratar el mieloma múltiple .

En 1996, Schreiber y colaboradores utilizaron las moléculas pequeñas trapoxina y depudecina para investigar las histonas desacetilasas (HDAC). Antes del trabajo de Schreiber en esta área, las proteínas HDAC no se habían aislado. Coincidiendo con el trabajo de HDAC, David Allis y sus colegas informaron sobre el trabajo sobre las histonas acetiltransferasas (HAT). Estas dos contribuciones catalizaron mucha investigación en esta área, lo que eventualmente condujo a la caracterización de numerosas enzimas modificadoras de histonas, sus "marcas" de histonas resultantes y numerosas proteínas que se unen a estas marcas. Al adoptar un enfoque global para comprender la función de la cromatina, Schreiber propuso un "modelo de red de señalización" de la cromatina y lo comparó con una visión alternativa, la "hipótesis del código de histonas" presentada por Strahl y Allis. Estos estudios arrojaron una luz brillante sobre la cromatina como un elemento regulador clave de la expresión genética en lugar de simplemente un elemento estructural utilizado para la compactación del ADN.

Biologia quimica

Schreiber aplicó moléculas pequeñas a la biología a través del desarrollo de síntesis orientada a la diversidad (DOS), genética química y ChemBank. Schreiber ha demostrado que DOS puede producir moléculas pequeñas distribuidas de formas definidas en el espacio químico en virtud de sus diferentes esqueletos y estereoquímica, y que puede proporcionar manejos químicos en productos anticipando la necesidad de una química de seguimiento usando, por ejemplo, síntesis combinatoria y la denominada estrategia Build / Couple / Pair de síntesis química modular. Las vías de DOS y las nuevas técnicas para la detección de moléculas pequeñas proporcionaron muchos conocimientos nuevos y potencialmente disruptivos sobre la biología. En el laboratorio de Schreiber se han descubierto sondas de moléculas pequeñas de histonas y tubulina desacetilasas, factores de transcripción, proteínas de anclaje citoplásmicas, proteínas de señalización del desarrollo (p. Ej., Histacina, tubacina, haptamida, uretupamina, concentramida y calmodulofilina), entre muchos otros -síntesis orientada y genética química. El cribado multidimensional se introdujo en 2002 y ha proporcionado información sobre la tumorigénesis, la polaridad celular y el espacio químico, entre otros.

Schreiber también contribuyó a proyectos de descubrimiento de moléculas pequeñas más convencionales. Colaboró ​​con Tim Mitchison para descubrir el monastrol , el primer inhibidor de la mitosis de molécula pequeña que no se dirige a la tubulina . Se demostró que el monastrol inhibe la kinesina-5 , una proteína motora y se utilizó para obtener nuevos conocimientos sobre las funciones de la kinesina-5. Este trabajo llevó a la compañía farmacéutica Merck, entre otras, a buscar medicamentos contra el cáncer que atacan a la quinesina-5 humana.

Schreiber ha utilizado moléculas pequeñas para estudiar tres áreas específicas de la biología y luego a través de la aplicación más general de moléculas pequeñas en la investigación biomédica. Se han creado centros de selección académicos que emulan al Instituto de Química y Biología Celular de Harvard y al Instituto Broad; en los EE. UU., Ha habido un esfuerzo a nivel nacional para expandir esta capacidad a través de la hoja de ruta de los NIH patrocinada por el gobierno. Los departamentos de química han cambiado sus nombres para incluir el término biología química y se han introducido nuevas revistas (Cell Chemical Biology, ChemBioChem, Nature Chemical Biology, ACS Chemical Biology]) para cubrir el campo. Schreiber ha participado en la fundación de numerosas empresas biofarmacéuticas cuya investigación se basa en la biología química: Vertex Pharmaceuticals, Inc. (VRTX), Ariad Pharmaceuticals, Inc. (ARIA), Infinity Pharmaceuticals, Inc (INFI), Forma Therapeutics, H3 Biomedicine y Terapéutica Jnana. Estas empresas han producido nuevas terapias en varias áreas de enfermedades, incluida la fibrosis quística y el cáncer.

Otras investigaciones

Schreiber ha colaborado con la empresa farmacéutica Eisai. Otro trabajo se centró en atacar los estados resistentes a la terapia del cáncer.

Premios seleccionados

  • Premio ACS en Química Pura (1989) "Por investigaciones pioneras sobre la síntesis y el modo de acción de los productos naturales".
  • Premio Ciba-Geigy Drew a la investigación biomédica : bases moleculares de la regulación inmunitaria (1992). "Por el descubrimiento de las inmunofilinas y por su papel en el esclarecimiento de la vía de señalización calcio-calcineurina-NFAT".
  • Premio Leo Hendrik Baekeland, Sección North Jersey de ACS (1993). "Por logros sobresalientes en química creativa".
  • Premio Eli Lilly en Química Biológica , ACS (1993). "Para la investigación fundamental en química biológica".
  • Premio de la American Chemical Society en Química Orgánica Sintética (1994). "Por logros creativos en la interfaz de la síntesis orgánica, la biología molecular y la biología celular, como lo ejemplifican los descubrimientos históricos en el área de las inmunofilinas".
  • Premio George Ledlie (Universidad de Harvard) (1994). "Por su investigación, que ha influido profundamente en la comprensión de la química de la biología celular y ha esclarecido los procesos fundamentales de reconocimiento molecular y señalización en biología celular".
  • Medalla de oro Paul Karrer (1994) en la Universidad de Zúrich .
  • Premio Harrison Howe (1995). "En reconocimiento a los logros en la síntesis de moléculas orgánicas complejas, el progreso en la comprensión de la acción inmunosupresora de FK506 y la innovación en el reconocimiento molecular y su papel en la señalización intracelular".
  • Premio Warren Triennial (compartido con Leland Hartwell) (1995). “Para crear un nuevo campo en la química orgánica, lo que Phil Sharp ha denominado 'biología celular química'. En estos estudios, se han sintetizado pequeñas moléculas y se han utilizado para comprender y controlar las vías de transducción de señales. Schreiber ha hecho posible generalizar el uso de moléculas pequeñas para estudiar la función de las proteínas en analogía con el uso de mutaciones en genética. Este enfoque ha esclarecido fundamentales procesos en biología celular y es muy prometedor en medicina ".
  • Premio Tetraedro a la Creatividad en Química Orgánica (1997). "Por sus contribuciones fundamentales a la síntesis química con implicaciones biológicas y medicinales".
  • Premio ACS de Química Bioorgánica (2000). "Por su desarrollo del campo de la genética química, donde se utilizan pequeñas moléculas para diseccionar los circuitos de las células utilizando pantallas de tipo genético".
  • Medalla William H. Nichols (2001). "Por contribuciones hacia la comprensión de la química de la señalización intracelular".
  • Premio de investigación en biotecnología de Chiron Corporation, Academia Estadounidense de Microbiología (2001). "Para el desarrollo de enfoques sistemáticos de la biología utilizando moléculas pequeñas".
  • Premio al Logro de la Sociedad para el Cribado Biomolecular (2004). “En reconocimiento a los avances logrados en el campo de la biología química a través del desarrollo y aplicación de herramientas que permiten el uso sistemático de moléculas pequeñas para dilucidar vías biológicas fundamentales”.
  • Asociación Estadounidense de Institutos del Cáncer (2004). "Por su desarrollo del campo de la biología química, que ha dado como resultado un nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer".
  • Premio Arthur C. Cope (2014)
  • Medalla de oro de Nagoya (2015)
  • Premio Wolf (2016). "Por conocimientos químicos pioneros en la lógica de la transducción de señales y la regulación de genes que llevaron a terapias nuevas e importantes y por el avance de la biología química y la medicina a través del descubrimiento de sondas de moléculas pequeñas".
  • Academia Nacional de Medicina , elegida en 2018

enlaces externos

notas y referencias