Efecto estereoelectrónico - Stereoelectronic effect
En la química , principalmente orgánica y química computacional , un efecto estereoelectrónico es un efecto sobre la geometría molecular , reactividad , o propiedades físicas debido a las relaciones espaciales en las moléculas ' estructura electrónica , en particular, la interacción entre atómica y / o orbitales moleculares . Expresado de manera diferente, los efectos estereoelectrónicos también se pueden definir como las restricciones geométricas impuestas sobre el suelo y / o los estados de transición de las moléculas que surgen de consideraciones de superposición orbital. Así, un efecto estereoelectrónico explica una propiedad o reactividad molecular particular al invocar interacciones estabilizadoras o desestabilizadoras que dependen de las orientaciones relativas de los electrones (enlazados o no enlazados) en el espacio.
Los efectos estereoelectrónicos se presentan en otras interacciones conocidas. Estos incluyen fenómenos importantes como el efecto anomérico y la hiperconjugación . Es importante señalar que los efectos estereoelectrónicos no deben malinterpretarse como una simple combinación de efectos estéricos y efectos electrónicos .
Basado en algunos principios generales que gobiernan cómo interactúan los orbitales, el efecto estereoelectrónico, junto con el efecto estérico, efecto inductivo, efecto solvente, efecto mesomérico y aromaticidad, es un tipo importante de explicación para los patrones observados de selectividad, reactividad y estabilidad. en química orgánica . A pesar de las premisas relativamente sencillas, los efectos estereoelectrónicos a menudo proporcionan explicaciones para observaciones contraintuitivas o sorprendentes. Como resultado, los factores estereoelectrónicos ahora se consideran y explotan comúnmente en el desarrollo de una nueva metodología orgánica y en la síntesis de objetivos complejos. El escrutinio de los efectos estereoelectrónicos también ha entrado en el ámbito de la bioquímica y la química farmacéutica en los últimos años.
Un efecto estereoelectrónico generalmente implica una interacción donante-aceptor estabilizadora (es decir, unión llena-antienlazante vacía, 2-electrones 2-orbital). El donante suele ser un orbital de unión o no vinculante superior y el aceptor es a menudo un orbital antienlazante bajo, como se muestra en el esquema siguiente. Siempre que sea posible, si se desea favorecer este efecto estereoelectrónico, los orbitales donante-aceptor deben tener (1) una pequeña brecha de energía y (2) estar geométricamente bien dispuestos para la interacción. En particular, esto significa que las formas de los orbitales donante y aceptor (incluida la simetría π o σ y el tamaño de los lóbulos que interactúan) deben coincidir bien para la interacción; una orientación antiperiplanar es especialmente favorable. Algunos autores requieren que los efectos estereoelectrónicos se estabilicen. Sin embargo, las interacciones desestabilizadoras de donante-donante (es decir, antienlazante de 4 electrones y 2 orbitales) se invocan ocasionalmente y también se denominan a veces efectos estereoelectrónicos, aunque tales efectos son difíciles de distinguir de la repulsión estérica genérica.
Tendencia de diferentes orbitales
Tomemos como ejemplo el sistema CH 2 X – CH 3 más simple ; el orbital donante es el orbital σ (C – H) y el aceptor es σ * (C – X). Al pasar del flúor al cloro , luego al bromo , la electronegatividad del halógeno y el nivel de energía de los orbitales σ * (C – X) disminuyen. En consecuencia, la tendencia general de los aceptores se puede resumir como: π * (C = O)> σ * (C – Hal)> σ * (C – O)> σ * (C – N)> σ * (C – C ), σ * (C – H). Para la donación de orbitales, los orbitales no enlazantes, o los pares solitarios, son generalmente más efectivos que los orbitales enlazantes debido a los altos niveles de energía. Además, a diferencia de los aceptores, los orbitales donantes requieren enlaces menos polarizados. Por lo tanto, las tendencias generales para los orbitales donantes serían: n (N)> n (O)> σ (C – C), σ (C – H)> σ (C – N)> σ (C – O)> σ (C – S)> σ (C – Hal).
El efecto estereoelectrónico puede ser direccional en casos específicos. El radio del azufre es mucho mayor que el radio del carbono y el oxígeno . Por lo tanto, las diferencias en las distancias de enlace C – S generan una diferencia mucho más amplificada en los dos efectos estereoelectrónicos en el 1,3- ditiano (σ (C – H) → σ * (C – S)) que en el 1,3- dioxano ( σ (C – H) → σ * (C – O)). Las diferencias entre los enlaces C – C y C – S que se muestran a continuación provocan una diferencia significativa en las distancias entre C – S y dos enlaces C – H. Cuanto menor sea la diferencia, mejor será la interacción y más fuerte será el efecto estereoelectrónico.
Influencia en la estabilidad
Si hay un sustituyente electropositivo (por ejemplo, –SiR 3 , –SnR 3 , –HgR, etc.) en la posición β del carbocatión , la carga positiva podría estabilizarse, lo que también se debe en gran parte al efecto estereoelectrónico (que se ilustra a continuación con - SiR3 como ejemplo). La orientación de los dos orbitales que interactúan puede tener un efecto significativo en el efecto de estabilización (σ (C – Si) → orbital p vacío), donde antiperiplanar (180 °)> perpendicular (90 °)> syn (0 °).
Influencia en la conformación
Efecto gauche
Una de las consecuencias estructurales de los sistemas acíclicos debido al efecto estereoelectrónico es el efecto gauche . En el 1,2-difluoroetano , a pesar del choque estérico, la conformación preferida es la torpe porque σ (C – H) es un buen donante y σ * (C – F) es un buen aceptor y el efecto estereoelectrónico (σ (C –H) → σ * (C – F)) requiere que el mínimo de energía sea torpe en lugar de anti.
Este efecto torpe y su impacto en la conformación son importantes en bioquímica. Por ejemplo, en los fragmentos de la subunidad HIF-α que contienen ( 2S, 4R ) -4-hidroxiprolina, la interacción gauche favorece al confórmero que puede unirse al sitio activo de pVHL. pVHL media la degradación proteasomal de HIF1A y con eso la respuesta fisiológica a la hipoxia.
Efectos especiales del sustituyente de flúor
Los efectos estereoelectrónicos pueden tener una influencia significativa en la investigación farmacéutica . Generalmente, la sustitución de hidrógeno por flúor podría considerarse como una forma de ajustar tanto la hidrofobicidad como la estabilidad metabólica de un fármaco candidato. Además, puede tener una profunda influencia en las conformaciones, a menudo debido a efectos estereoelectrónicos, además de los efectos estéricos normales que resultan del mayor tamaño del átomo de flúor. Por ejemplo, las geometrías del estado fundamental del anisol (metoxibenceno) y (trifluorometoxi) benceno difieren dramáticamente. En el anisol , el grupo metilo prefiere ser coplanar con el grupo fenilo , mientras que el (trifluorometoxi) benceno favorece una geometría en la que el ángulo diedro [C (aril) –C (aril) –O – C (F 3 )] es de alrededor de 90 °. En otras palabras, el enlace O-CF 3 es perpendicular al plano del grupo fenilo.
Otros estudios ilustran que incluso para solo uno o dos átomos de hidrógeno en un grupo metilo reemplazados por un átomo de flúor, la distorsión en la estructura también puede ser significativa, con [C (arilo) –C (arilo) –O – C ( H 2 F)] ángulo diedro en la estructura de energía minimizada siendo alrededor de 24 ° y el ángulo diedro [C (arilo) –C (arilo) –O – C (HF 2 )] 33 °.
Influencia en la selectividad de la reacción
Ciclizaciones reductoras
Aunque la diferencia de energía entre el anisol coplanar y su isómero es bastante grande, la rotación entre el enlace O-CH 3 se vuelve favorable cuando las propiedades electrónicas del grupo metoxi en los anillos aromáticos deben modificarse para estabilizar un estado intermedio o de transición inusual. En la siguiente reacción, la regioselectividad podría racionalizarse como la rotación fuera del plano del enlace O-C que cambia el grupo metoxi de un grupo donante en el plano a un grupo aceptor fuera del plano.
El intermedio de la reacción anterior es el di-anión y el efecto estereoelectrónico que estabiliza este intermedio sobre el otro es el hecho de que la carga aniónica en la posición para podría deslocalizarse al átomo de oxígeno a través de la interacción orbital: π (benceno) → σ * (O – CH 3 ).
Hidrogenación
Incluso los sustituyentes remotos del anillo de benceno pueden afectar la densidad electrónica del anillo aromático y, a su vez, influir en la selectividad. En la hidrogenación de cetonas usando catalizadores CBS , la cetona se coordina con el átomo de boro con el par solitario en el átomo de oxígeno. En el siguiente ejemplo, la influencia inductiva de los sustituyentes puede conducir a la diferenciación de los dos pares solitarios sp 2 en el átomo de oxígeno.
La interacción estereoelectrónica relevante en el material de partida es la interacción n O → σ * (C carbonilo- C arilo ). El sustituyente captador de electrones en el anillo de benceno agota la densidad de electrones en el anillo aromático y, por lo tanto, hace que el orbital σ * (C carbonil –C arilo (nitro) ) sea un mejor aceptor que σ * (C carbonil –C arilo (metoxi) ) . Estas dos interacciones estereoelectrónicas utilizan diferentes pares solitarios en el átomo de oxígeno (el antiperiplanar al σ * en cuestión para cada uno), lo que lleva a pares solitarios con diferentes densidades de electrones. En particular, el aumento de la disminución de la densidad de electrones desde el par solitario antiperiplanar al grupo 4-nitrofenilo conduce a una capacidad debilitada de ese par solitario para coordinarse con el boro. Esto, a su vez, da como resultado que el par solitario antiperiplanar al 4-metoxifenilo se una preferentemente al catalizador, lo que conduce a una selectividad facial bien definida. En condiciones optimizadas, el producto se forma con excelentes niveles de enantioselectividad (95% ee).
Influencia en la termodinámica
Influencia en el equilibrio
El efecto estereoelectrónico influye en la termodinámica del equilibrio. Por ejemplo, el siguiente equilibrio podría lograrse mediante una cascada de reacciones pericíclicas .
A pesar de estructuras muy similares, uno de los dos isómeros se ve fuertemente favorecido sobre el otro debido a un efecto estereoelectrónico. Dado que el orbital σ * CC adyacente al grupo carbonilo captador de electrones tiene menor energía y, por lo tanto, es un mejor aceptor que el orbital σ * CC adyacente al metoxi, el isómero en el que el par solitario n O (σ) es capaz de donar a este orbital antienlazante de baja energía se estabilizará (se ilustra la interacción orbital).
Otro ejemplo de la preferencia en el equilibrio dentro del área de reacción pericíclica se muestra a continuación. El efecto estereoelectrónico que afecta el equilibrio es la interacción entre los "enlaces banana" deslocalizados y el orbital p vacío en el átomo de boro.
Influencia en las estructuras de resonancia.
En otro caso, el efecto estereoelectrónico puede resultar en una mayor contribución de una estructura de resonancia sobre otra, lo que conduce a consecuencias adicionales en la reactividad . Para la 1,4- benzoquinona monoxima, existen diferencias significativas en las propiedades físicas y reactividades entre el doble enlace C2-C3 y el doble enlace C5-C6. Por ejemplo, en el 1 H NMR, 3 J 23 es mayor que 3 J 56. El doble enlace C2-C3 también sufre selectivamente la reacción de Diels-Alder con ciclopentadieno , a pesar del aumento del impedimento estérico en ese lado de la molécula. Estos datos ilustran una mayor contribución de la estructura de resonancia B sobre la estructura A . Los autores argumentan que la donación de n N al orbital σ * C4-C3 alarga el enlace C4-C3 (C4 es el carbono que lleva el sustituyente de nitrógeno), lo que reduce la superposición de pp entre estos dos átomos. Esto a su vez disminuye la importancia relativa de la estructura A que tiene un doble enlace entre C4 y C3.
Aplicación en reacciones asimétricas de Diels-Alder
En las reacciones asimétricas de Diels-Alder, en lugar de utilizar ligandos quirales o auxiliares quirales para diferenciar la selectividad lateral de los dienófilos, Woodward ha informado de la diferenciación de la selectividad facial de los dienos (especialmente para derivados de ciclopentadieno ) mediante efectos estereoelectrónicos desde 1955. Se ha realizado una investigación sistemática de la selectividad facial utilizando ciclopentadieno sustituido o derivados de permetilciclopentadieno y los resultados se pueden enumerar a continuación.
El efecto estereoelectrónico que afecta el resultado de la selectividad facial del dieno en la reacción de Diels-Alder es la interacción entre σ (C (sp 2 ) –CH 3 ) (cuando σ (C (sp 2 ) –X) es mejor aceptor que un donante) o σ (C (sp 2 ) –X) (cuando σ (C (sp 2 ) –X) es un mejor donante que un aceptor) y el orbital σ * del enlace que se forma entre el dieno y el dienophile.
Si los dos sustituyentes geminales son anillos aromáticos con sustituyentes diferentes que sintonizan la densidad de electrones, la diferenciación de la selectividad facial también es fácil cuando el dienófilo se acerca al anti dieno al enlace C-C más rico en electrones donde el efecto estereoelectrónico, en este caso, es similar al anterior.
La apertura del anillo de ciclobuteno en condiciones de calentamiento puede tener dos productos: rotación hacia adentro y hacia afuera.
El estado de transición de rotación hacia el interior de la estructura que se muestra a continuación es relativamente favorecido para los sustituyentes R aceptores (por ejemplo, NO 2 ) pero está especialmente desfavorecido por los sustituyentes R donantes (por ejemplo, NMe 2 ).
Efecto estereoelectrónico versus choque estérico
A veces, los efectos estereoelectrónicos pueden vencer un choque estérico extremo. En una reacción de apertura de anillo de ciclobuteno similar, el grupo trimetilsililo , que es muy voluminoso, todavía favorece la rotación hacia adentro. El efecto estereoelectrónico, que es la interacción que se muestra arriba cuando el orbital aceptor es el σ * (Si – CH 3 ), parece ser un factor más predominante en la determinación de la selectividad de la reacción contra el impedimento estérico e incluso vence la penalización de la alteración. sistema de conjugación del producto por choque estérico.
Además, los orbitales aceptores no se limitan a los orbitales antienlazantes de los enlaces carbono-heteroátomo o los orbitales vacíos; en el siguiente caso, el orbital aceptor es el orbital σ * (B – O). En el estado de transición del anillo de seis miembros, la interacción estereoelectrónica es σ (C – X) → σ * (B – O).
Efectos estereoelectrónicos en biomoléculas
Los eventos de reconocimiento molecular mediados a través de interacciones orbitales son críticos en varios procesos biológicos como la catálisis enzimática. Las interacciones estabilizadoras entre proteínas y carbohidratos en proteínas glicosiladas también ejemplifican el papel de los efectos estereoelectrónicos en biomoléculas.