Ácido siálico - Sialic acid
Los ácidos siálicos son una clase de azúcares alfa-cetoácidos con una columna vertebral de nueve carbonos . El término "ácido siálico" (del griego para saliva , σίαλον - síalon ) fue introducido por primera vez por el bioquímico sueco Gunnar Blix en 1952. El miembro más común de este grupo es el ácido N -acetilneuramínico (Neu5Ac o NANA) que se encuentra en animales y algunos procariotas.
Los ácidos siálicos se encuentran ampliamente distribuidos en tejidos animales y formas relacionadas se encuentran en menor grado en otros organismos como en algunas microalgas, bacterias y arqueas. Los ácidos siálicos son comúnmente parte de glicoproteínas , glicolípidos o gangliósidos , donde decoran el extremo de las cadenas de azúcar en la superficie de las células o proteínas solubles. Sin embargo, también se han observado ácidos siálicos en embriones de Drosophila y otros insectos. Generalmente, las plantas parecen no contener ni mostrar ácidos siálicos.
En los seres humanos, el cerebro tiene el mayor contenido de ácido siálico, donde estos ácidos juegan un papel importante en la transmisión neuronal y la estructura de gangliósidos en la sinaptogénesis . Se conocen más de 50 tipos de ácido siálico, todos los cuales pueden obtenerse a partir de una molécula de ácido neuramínico sustituyendo su grupo amino por uno de sus grupos hidroxilo. En general, el grupo amino lleva un grupo acetilo o glicolilo, pero se han descrito otras modificaciones. Estas modificaciones, junto con los enlaces, han demostrado ser expresiones específicas de tejido y reguladas por el desarrollo , por lo que algunas de ellas solo se encuentran en ciertos tipos de glicoconjugados en células específicas. Los sustituyentes hidroxilo pueden variar considerablemente; Se han encontrado grupos acetilo, lactilo, metilo, sulfato y fosfato.
Estructura
La familia del ácido siálico incluye muchos derivados del ácido neuramínico del azúcar de nueve carbonos , pero estos ácidos rara vez aparecen libres en la naturaleza. Normalmente se pueden encontrar como componentes de cadenas de oligosacáridos de mucinas, glicoproteínas y glicolípidos que ocupan posiciones terminales no reductoras de carbohidratos complejos tanto en áreas de la membrana externa como interna donde están muy expuestos y desarrollan funciones importantes.
La numeración de los átomos de carbono comienza en el carbono carboxilato y continúa a lo largo de la cadena. La configuración que coloca al carboxilato en posición axial es el anómero alfa.
El anómero alfa es la forma que se encuentra cuando el ácido siálico se une a los glicanos. Sin embargo, en solución, se encuentra principalmente (más del 90%) en forma beta-anomérica. Se ha descubierto una enzima bacteriana con actividad mutarotasa del ácido siálico , NanM, que es capaz de equilibrar rápidamente soluciones de ácido siálico hasta la posición de equilibrio de reposo de alrededor del 90% de beta / 10% de alfa.
A diferencia de los animales, los seres humanos son genéticamente incapaces de producir la variante del ácido siálico ácido N-glicolilneuramínico (Neu5Gc). Sin embargo, pequeñas cantidades de Neu5Gc detectadas en tejido humano pueden incorporarse a partir de fuentes exógenas (nutrientes).
Biosíntesis
El ácido siálico es sintetizado por glucosamina 6 fosfato y acetil-CoA a través de una transferasa , dando como resultado N -acetilglucosamina-6-P. Este se convierte en N -acetilmanosamina-6-P a través de la epimerización , que reacciona con el fosfoenolpiruvato produciendo N -acetilneuramínico-9-P (ácido siálico). Para que se active para entrar en el proceso de biosíntesis de oligosacáridos de la célula, se agrega un nucleósido monofosfato, que proviene de una citidina trifosfato , convirtiendo el ácido siálico en citidina monofosfato-ácido siálico (CMP-ácido siálico). Este compuesto se sintetiza en el núcleo de la célula animal.
En sistemas bacterianos, los ácidos siálicos también pueden ser biosintetizados por una aldolasa . Esta enzima utiliza, por ejemplo, un derivado de manosa como sustrato, insertando tres carbonos de piruvato en la estructura de ácido siálico resultante. Estas enzimas se pueden utilizar para la síntesis quimioenzimática de derivados del ácido siálico.
Función
El ácido siálico que contiene glucoproteínas ( sialoglicoproteínas ) se une a la selectina en humanos y otros organismos. Las células cancerosas metastásicas a menudo expresan una alta densidad de glicoproteínas ricas en ácido siálico. Esta sobreexpresión de ácido siálico en las superficies crea una carga negativa en las membranas celulares. Esto crea repulsión entre las células (oposición celular) y ayuda a que estas células cancerosas en etapa tardía ingresen al torrente sanguíneo. Experimentos recientes han demostrado la presencia de ácido siálico en la matriz extracelular secretada por el cáncer .
Los oligosacáridos ricos en ácido siálico en los glicoconjugados (glicolípidos, glicoproteínas, proteoglicanos) que se encuentran en las membranas superficiales ayudan a mantener el agua en la superficie de las células. Las regiones ricas en ácido siálico contribuyen a crear una carga negativa en las superficies de las células. Dado que el agua es una molécula polar con cargas positivas parciales en ambos átomos de hidrógeno, es atraída por las superficies y membranas celulares. Esto también contribuye a la captación de líquido celular.
El ácido siálico puede "ocultar" los antígenos de manosa en la superficie de las células hospedadoras o bacterias de la lectina de unión a manosa. Esto evita la activación del complemento .
El ácido siálico en forma de ácido polisálico es una modificación postraduccional inusual que se produce en las moléculas de adhesión de células neurales (NCAM). En la sinapsis , la fuerte carga negativa del ácido polisálico evita la reticulación de las células por NCAM.
La administración de estrógeno a ratones castrados conduce a una reducción dependiente de la dosis del contenido de ácido siálico de la vagina. Por el contrario, el contenido de ácido siálico de la vagina del ratón es una medida de la potencia del estrógeno. Las sustancias de referencia son estradiol para aplicación subcutánea y etinilestradiol para administración oral.
Inmunidad
Los ácidos siálicos se encuentran en todas las superficies celulares de los vertebrados y algunos invertebrados, y también en ciertas bacterias que interactúan con los vertebrados.
Muchos virus, como el serotipo Ad26 de adenovirus ( Adenoviridae ), rotavirus ( Reoviridae ) y virus de la influenza ( Orthomyxoviridae ), pueden utilizar estructuras sialiladas del huésped para unirse a su célula huésped diana. Los ácidos siálicos proporcionan un buen objetivo para estos virus, ya que están muy conservados y son abundantes en grandes cantidades en prácticamente todas las células. Como era de esperar, los ácidos siálicos también desempeñan un papel importante en varias infecciones virales humanas. Los virus de la influenza tienen glicoproteínas con actividad hemaglutinina (HA) en sus superficies que se unen a los ácidos siálicos que se encuentran en la superficie de los eritrocitos humanos y en las membranas celulares del tracto respiratorio superior. Esta es la base de la hemaglutinación cuando los virus se mezclan con las células sanguíneas y la entrada del virus en las células del tracto respiratorio superior. Los fármacos anti-influenza ampliamente utilizados ( oseltamivir y zanamivir ) son análogos del ácido siálico que interfieren con la liberación de virus recién generados de las células infectadas al inhibir la enzima viral neuraminidasa .
Algunas bacterias también usan estructuras sialiladas del huésped para unirse y reconocer. Por ejemplo, la evidencia indica que los ácidos siálicos libres pueden comportarse como una señal para algunas bacterias específicas, como Pneumococcus . El ácido siálico libre posiblemente pueda ayudar a la bacteria a reconocer que ha alcanzado un entorno de vertebrados adecuado para su colonización. Las modificaciones de Sias, como el grupo N -glicolilo en la posición 5 o los grupos O- acetilo en la cadena lateral, pueden reducir la acción de las sialidasas bacterianas.
Metabolismo
La síntesis y degradación del ácido siálico se distribuyen en diferentes compartimentos de la célula. La síntesis comienza en el citosol, donde el fosfato de N -acetilmanosamina 6 y el fosfoenolpiruvato dan lugar al ácido siálico. Posteriormente, el fosfato Neu5Ac 9 se activa en el núcleo mediante un residuo de monofosfato de citidina (CMP) a través de la sintasa CMP-Neu5Ac. Aunque el enlace entre el ácido siálico y otros compuestos tiende a ser un enlace α, este específico es el único que es un enlace β. Luego, CMP-Neu5Ac se transporta al retículo endoplásmico o al aparato de Golgi, donde se puede transferir a una cadena de oligosacáridos, convirtiéndose en un nuevo glicoconjugado. Este enlace puede modificarse mediante O- acetilación u O- metilación . Cuando el glicoconjugado madura, se transporta a la superficie celular.
La sialidasa es una de las enzimas más importantes del catabolismo del ácido siálico. Puede provocar la eliminación de residuos de ácido siálico de la superficie celular o de sialoglicoconjugados séricos. Por lo general, en animales superiores, los glicoconjugados que son propensos a degradarse son capturados por endocitosis. Después de la fusión del endosoma tardío con el lisosoma, las sialidasas lisosomales eliminan los residuos de ácido siálico. La actividad de estas sialidasas se basa en la eliminación de grupos O- acetilo. Las moléculas de ácido siálico libre se transportan al citosol a través de la membrana del lisosoma. Allí, pueden reciclarse y activarse nuevamente para formar otra molécula de glicoconjugado naciente en el aparato de Golgi. Los ácidos siálicos también se pueden degradar a acilmanosamina y piruvato con la enzima citosólica acilneuraminato liasa.
Algunas enfermedades graves pueden depender de la presencia o ausencia de algunas enzimas relacionadas con el metabolismo del ácido siálico. La sialidosis y la deficiencia de ácido siálico con mutaciones en el gen NANS (ver más abajo) serían ejemplos de este tipo de trastorno.
Desarrollo cerebral
Los científicos que están investigando las funciones del ácido siálico están tratando de determinar si el ácido siálico está relacionado con el crecimiento rápido del cerebro y si produce ventajas en el desarrollo del cerebro. Se ha demostrado que la leche materna contiene niveles elevados de glucoconjugados de ácido siálico. De hecho, un estudio ha demostrado que los lactantes prematuros y los lactantes nacidos a término a los cinco meses de edad tenían más ácido siálico salival que los lactantes alimentados con fórmula. Sin embargo, la leche materna varía en el contenido de ácido siálico, dependiendo de la herencia genética, la lactancia, etc. Las investigaciones se centran en comparar los efectos del ácido siálico en los niños amamantados frente a los niños no amamantados. El desarrollo del cerebro es complejo, pero se produce rápidamente: a los dos años de edad, el cerebro de un niño alcanza aproximadamente el 80% de su peso adulto. Los niños nacen con un número completo de neuronas cerebrales, pero las conexiones sinápticas entre ellas se elaborarán después del nacimiento. El ácido siálico juega un papel esencial en el desarrollo y la cognición adecuados del cerebro, y es importante que el niño tenga un suministro adecuado en el momento en que lo necesite. Los trastornos genéticos de la síntesis de ácido siálico, como la deficiencia de NANS , pueden tener un efecto negativo en el desarrollo del cerebro (ver más abajo).
Se ha demostrado que el cerebro humano tiene más ácido siálico que el cerebro de otros mamíferos (2 a 4 veces más). Las membranas neurales tienen 20 veces más ácido siálico que otras membranas celulares. Se cree que el ácido siálico tiene un papel decisivo en la habilitación de la neurotransmisión entre neuronas. Los efectos de la suplementación con ácido siálico sobre el aprendizaje y el comportamiento de la memoria se han estudiado en roedores, así como en lechones (cuya estructura y función cerebrales se parecen más a las de los humanos).
Las crías de rata suplementadas con ácido siálico mostraron una mejora en el aprendizaje y la memoria en la edad adulta. Se administró una dieta rica en ácido siálico a los lechones recién nacidos durante cinco semanas. Luego, el aprendizaje y la memoria se evaluaron utilizando una señal visual en un laberinto. Se observó una relación entre la suplementación con ácido siálico en la dieta y la función cognitiva: los lechones que habían sido alimentados con altas dosis de ácido siálico aprendieron más rápidamente y cometieron menos errores. Esto sugiere que el ácido siálico influye en el desarrollo y el aprendizaje del cerebro.
Enfermedades
Los ácidos siálicos están relacionados con varias enfermedades diferentes observadas en humanos.
Deficiencia de ácido siálico con mutaciones en el gen NANS
Las mutaciones bialélicas recesivas en el gen de síntesis del ácido siálico, la sintasa del ácido N-acetil-neuramínico ( NANS ) en humanos pueden resultar en una enfermedad grave con discapacidad intelectual y baja estatura, lo que destaca la importancia del ácido siálico en el desarrollo del cerebro. Un ensayo terapéutico con un suplemento a corto plazo de ácido siálico administrado por vía oral no ha demostrado un efecto beneficioso significativo sobre los parámetros bioquímicos.
Enfermedad de Salla
La enfermedad de Salla es una enfermedad extremadamente rara que se considera la forma más leve de los trastornos de acumulación de ácido siálico libre, aunque su forma infantil se considera una variante agresiva y las personas que la padecen tienen retraso mental. Es un trastorno autosómico recesivo causado por una mutación del cromosoma 6 . Afecta principalmente al sistema nervioso y es causada por una irregularidad en el almacenamiento lisosomal que proviene de un déficit de un portador de ácido siálico específico localizado en la membrana lisosomal. Actualmente, no existe cura para esta enfermedad y el tratamiento es de apoyo, enfocándose en el control. de los síntomas.
Aterosclerosis
Las subfracciones de colesterol LDL que están implicadas en causar aterosclerosis tienen niveles reducidos de ácido siálico. Estos incluyen pequeñas partículas de LDL de alta densidad y LDL electronegativo. Los niveles reducidos de ácido siálico en pequeñas partículas de LDL de alta densidad aumentan la afinidad de esas partículas por los proteoglicanos en las paredes arteriales .
Influenza
Todas las cepas del virus de la influenza A necesitan ácido siálico para conectarse con las células. Existen diferentes formas de ácidos siálicos que tienen diferente afinidad con la variedad del virus de la influenza A. Esta diversidad es un hecho importante que determina qué especies pueden infectarse. Cuando un determinado virus de la influenza A es reconocido por un receptor de ácido siálico, la célula tiende a endocitar el virus, por lo que la célula se infecta.
Ácidos siálicos y otros ácidos nonulosónicos (NulOs) en procariotas
Los ácidos siálicos son muy abundantes en los tejidos de los vertebrados, donde participan en muchos procesos biológicos diferentes. Descubiertos originalmente dentro del linaje de animales Deuterostome, los ácidos siálicos pueden considerarse en realidad como un subconjunto de una familia más antigua de monosacáridos de cadena principal de 9 carbonos llamados ácidos nonulosonic (NulOs), que más recientemente también se han encontrado en Eubacteria y Archaea. Muchas bacterias patógenas incorporan ácido siálico en características de la superficie celular como su lipopolisacárido o polisacáridos de cápsula, lo que les ayuda a evadir la respuesta inmune innata del huésped. Un estudio reciente a nivel del genoma examinó un gran conjunto de genomas microbianos secuenciados, lo que indicó que las vías biosintéticas para producir ácidos nonulosonic (NulO) están mucho más distribuidas en el árbol filogenético de la vida, de lo que se pensaba anteriormente. Además, este hallazgo está respaldado por estudios recientes de tinción de lectina y una encuesta a nivel molecular sobre ácidos noulosónicos procarióticos, que muestran que también muchas cepas no patógenas y puramente ambientales producen ácidos siálicos bacterianos (NulO). Algunas bacterias ( anammox ) producen NulO que, además del grupo alfa-cetoácido muy ácido, también muestran grupos básicos (neutralizantes) (aminas libres). Se han producido ácidos siálicos de la superficie celular comparables mediante remodelación química para manipular la carga de la superficie celular produciendo una amina libre en C5, que neutraliza el grupo carboxilo cargado negativamente en C1.