Transportador de cistina / glutamato - Cystine/glutamate transporter
El transportador de cistina / glutamato es un antiportador que en humanos está codificado por el gen SLC7A11 .
El gen SLC7A11 codifica un antiportador de cistina - glutamato independiente de sodio que depende del cloruro, conocido como sistema Xc- o xCT. Regula la actividad sináptica estimulando los receptores extrasinápticos y realiza la liberación de glutamato no vesicular. Este gen está altamente expresado por los astrocitos y acopla la captación de una molécula de cistina con la liberación de una molécula de glutamato. La cistina dímera es absorbida por las células gliales y el monómero de la cistina, la cisteína , es absorbido por las neuronas. La expresión de Xc- se detectó en todo el cerebro con mayor expresión encontrada en la amígdala basolateral , la Retina y la corteza prefrontal . Se ha descubierto que la inhibición del sistema Xc- altera una serie de comportamientos, lo que sugiere que desempeña un papel clave en la señalización excitadora .
Estructura
SLC7A11 es un miembro de un sistema de transporte de aminoácidos aniónicos aniónicos independientes de Na + heterodimérico altamente específico para la cistina y el glutamato. Este antiportador importa cistina y exporta glutamato, que son ambos aminoácidos. Un antiportador funciona con un contratransporte uno a uno, que es cuando una sustancia se transporta a través de la membrana al mismo tiempo que otra sustancia se transporta a través de la membrana en la dirección opuesta. El antiportador es un transportador de aminoácidos heterodimérico . La estructura de esta proteína incluye dos cadenas: una cadena ligera específica, xCT, y una cadena pesada, 4F2, que están unidas por un puente disulfuro . La cadena xCT tiene 12 dominios transmembrana que constan de 501 aminoácidos y la cadena 4F2 parece estar muy conservada entre los transportadores. La xCT humana tiene un 89% de similitud de aminoácidos con una xCT de ratón. El ADN complementario, ADNc , tiene un total de 9648 pares de bases. El gen SLC7A11 se ha encontrado no solo en el cerebro, sino que también se ha encontrado que se expresa en la médula espinal, el páncreas y las células de glioma.
Regulación
Existen muchos mecanismos para regular la expresión del sistema Xc-, aunque no es el único determinante de glutamato extracelular o glutatión intracelular . Un ejemplo es la privación de aminoácidos, que desencadena la regulación del transportador. Un regulador clave es el glutamato extracelular; cuando se vuelve excesiva, pasa de un transmisor excitador a una excitotoxina . La inhibición de la captación de cistina extracelular en las células conduce a niveles reducidos de glutatión intracelular que conduce a ferroptosis. Esta regulación se puede realizar a través de transportadores de aminoácidos excitadores (EAAT), que disminuyen el glutamato extracelular y aumentan el glutamato intracelular en los astrocitos. Al observar su estructura, xCT parece ser el principal determinante de la actividad del sistema. El glutamato y la cistina pueden transportarse en ambas direcciones, pero, por lo general, se importa más cistina y se exporta más glutamato. El glutamato extracelular actúa como un inhibidor competitivo de la captación de cistina a través del sistema Xc-.
Glutamato
Hay una gran cantidad de glutamato en las células de los mamíferos. El glutamato es necesario para la señalización excitadora entre neuronas. La liberación debe estar muy organizada, debido a las grandes cantidades de glutamato en la hendidura sináptica y al hecho de que se libera a altas velocidades. Este mecanismo de liberación en la hendidura sináptica se controla parcialmente mediante el transporte activo de glutamato fuera de los astrocitos por el sistema Xc-. Esta liberación también tiene un papel fisiológico en la regulación de los receptores metabotrópicos de glutamato y el control de otros neurotransmisores.
Se ha demostrado que, en la retina embrionaria, el intercambiador Xc- es responsable del 50% de la captación total de glutamato, lo que representa un sistema independiente de sodio dentro de este tejido. La alta actividad de Xc- en la retina se correlaciona con un papel neuroprotector, una vez que puede absorber el exceso de glutamato extracelular y proporcionar precursores para la síntesis de glutatión .
Cistina
La cistina es un dímero que consta de dos moléculas de cisteína y la formación de un enlace disulfuro . Este aminoácido es un sustrato limitante de la velocidad utilizado en el transportador de cistina / glutamato SLC7A11 y generalmente se importa a la célula. La cisteína-158 se usa específicamente en la formación del puente disulfuro para la estructura de la proteína del sistema Xc-. Existen neurotoxinas, como BMAA , que pueden prevenir la ingesta de cistina, lo que puede provocar una disminución de los niveles de glutamato extracelular y un aumento del estrés oxidativo.
Inhibición farmacológica
El sistema Xc- puede ser inhibido por muchas moléculas pequeñas. Cantidades excesivas del sustrato endógeno glutamato inhiben la función del sistema Xc-. Las pequeñas moléculas sintéticas como la erastina , la sulfasalazina y el sorafenib pueden inhibir la función del sistema Xc- e inducir la ferroptosis .
Aplicaciones clínicas
Muchos trastornos del sistema nervioso central (SNC) se deben a una disfunción en la señalización del glutamato. El glutamato se transporta a través de EAAT y el sistema Xc-. Si alguno de estos transportadores está alterado, podría resultar en una alteración de la homeostasis del glutamato y conducir a una variedad de trastornos del SNC.
Drogadicción
Se ha encontrado que la cocaína produce una disminución en el intercambio de cistina-glutamato a través del sistema Xc-, lo que lleva a una disminución de los niveles basales de glutamato sináptico extra en la región del núcleo accumbens (NAcc) del cerebro de ratas a las que se les extrajo cocaína. También se ha observado en ratas retiradas que una disminución en la inhibición de la liberación vesicular de mGluR del Grupo 2 , muy probablemente debido a la disminución en los niveles de glutamato extrasináptico, conduce a un aumento en la señalización de glutamato evocado por cocaína en su NAcc. Una infusión de cisteína en el NAcc de ratas retiradas conduce a un aumento del glutamato extrasináptico, cerca de los niveles de las ratas de control, y previene un aumento de la señalización del glutamato sináptico después de una inyección de cocaína. Estos hallazgos sugieren que hay una disminución en la actividad del sistema Xc en ratas a las que se les ha retirado la cocaína. También se ha encontrado que la cocaína aumenta la señalización del glutamato en la hendidura sináptica, lo que respalda aún más esta conclusión.
La administración de los profármacos de cisteína N-acetilcisteína o L-2-oxotiazolidina-4-carboxilato bloquea el restablecimiento de la cocaína en ratas. Se ha demostrado que la N-acetilcisteína también reduce el comportamiento de búsqueda de drogas para la nicotina y la heroína. Sin embargo, la N-acetilcisteína no altera la euforia o la fiebre inducida por la cocaína; solo provoca una reducción en el comportamiento de búsqueda de drogas. La N-acetilcisteína actúa aumentando los niveles de cisteína en las células, lo que conduce a un aumento de la actividad del sistema Xc. Este aumento de la actividad del sistema Xc conduce a un aumento del glutamato extrasináptico, lo que provoca la estimulación de los mGluR del grupo 2 y una inhibición de la liberación sináptica de glutamato. Los profármacos de cisteína también conducen a un aumento de las propiedades antioxidantes al aumentar los niveles de glutatión. Los niveles elevados de glutatión conducen a una menor toxicidad de la metanfetamina y el alcohol, y provocan una disminución en la formación de tumores después del tabaquismo crónico. Se ha demostrado que la N-acetilcisteína disminuye los antojos y el uso de cocaína y tabaco, así como otros comportamientos compulsivos como el juego y la tricotilomanía .
La administración repetida de cocaína causa alteraciones en la homeostasis del glutamato que conducen a una disminución en la función de los EAAT. También es posible que el glutamato se difunda desde las sinapsis circundantes y estimule los receptores extrasinápticos. Todos estos factores pueden conducir a las interrupciones en la señalización del glutamato que están asociadas con la adicción a las drogas .
Esquizofrenia
Se ha propuesto que la esquizofrenia puede deberse a un aumento o una disminución de la señalización del glutamato, lo que conduce a una señalización excitadora anormal en la región de la corteza prefrontal del cerebro. La liberación de glutamato por los astrocitos se ha relacionado con la sincronía de neuronas en el hipocampo y la corteza. Una disminución en la actividad del sistema Xc puede resultar en un aumento del glutamato sináptico y una disminución del glutamato extrasináptico. La administración de N-acetilcisteína conduce a un aumento en la activación del receptor NMDA extrasináptico , lo que sugiere que el glutamato liberado por el sistema Xc- puede causar la activación de los receptores NMDA extrasinápticos. Una disminución en la actividad del sistema Xc puede causar una disminución en la activación de los receptores NMDA extrasinápticos debido a una disminución en los niveles de glutamato extrasináptico o una disminución en los niveles de glutatión después de la disminución del transporte de cistina. Por otro lado, una disminución en la actividad del sistema Xc- puede conducir a un aumento en la activación de los receptores NMDA sinápticos debido a la disminución en la activación de los mGluR del Grupo 2. Una disminución en la liberación no vesicular de glutamato conduce a un aumento en la expresión de los receptores de glutamato postsinápticos, como los receptores NMDA. Una interrupción en la liberación de glutamato no vesicular puede afectar la formación de sinapsis, conducir a una liberación alterada de neurotransmisores e incluso podría perturbar la migración cortical durante el desarrollo. Todos estos parecen estar asociados con la esquizofrenia.
Se ha asociado con la esquizofrenia un aumento en la expresión de los mGluR del grupo 2, que podría deberse a una subestimulación crónica de estos receptores. También se ha encontrado un aumento en los niveles del sistema Xc- en pacientes con esquizofrenia post mortem, lo que indica que también puede haber habido una disminución en la función neta de estos receptores, lo que lleva a una mayor expresión. Se ha observado que los pacientes con esquizofrenia tienen un nivel reducido de glutatión en su corteza prefrontal, lo que respalda aún más la conclusión de que el sistema Xc- puede no estar funcionando correctamente.
Los ensayos clínicos han demostrado el potencial terapéutico de la N-acetilcisteína en el tratamiento de la esquizofrenia. Nuevamente, también pueden estar involucrados cambios en EAAT debido a interrupciones en la homeostasis del glutamato.
Un estudio reciente mostró que los niveles de expresión de ARNm tanto de SLC3A2 como de SLC7A11 en los glóbulos blancos de pacientes con esquizofrenia son más bajos que los de individuos sanos. El hallazgo apoya la hipótesis de la neurotransmisión hipoglutamatérgica en la esquizofrenia.
Trastornos neurodegenerativos
La liberación de glutamato por el sistema Xc- puede provocar excitotoxicidad , que es iniciada por receptores NMDA extrasinápticos y puede causar muerte neuronal. Se ha observado que el glutamato liberado de la microglía conduce a la muerte de los oligodendrocitos en cultivo y en el nervio óptico de la rata. Sin embargo, un aumento en la actividad del sistema Xc también tiene un efecto protector al aumentar los niveles de glutatión . Se ha demostrado que el estrés oxidativo conduce a un aumento en la expresión del sistema Xc-, por lo tanto, debe haber un equilibrio entre los efectos protectores positivos del aumento de los niveles de glutatión y los efectos de excitotoxicidad negativos del aumento de los niveles de glutamato extrasináptico.
Gliomas
Un glioma es esencialmente un tumor derivado de la glía. Estos pueden ser inducidos por un aumento en los niveles de glutamato debido a un aumento en la actividad del sistema Xc. Actualmente, se está investigando activamente el uso de inhibidores del sistema Xc- como tratamiento para los gliomas.
La esclerosis lateral amiotrófica
Se ha demostrado que la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) está claramente relacionada con cambios en la señalización del glutamato y los niveles de glutatión; también hay un componente astrocítico relacionado con la enfermedad. Todos estos factores sugieren que una disfunción en el sistema Xc- puede contribuir a la ELA. Se ha observado que un aumento en la expresión de Nrf2 , un factor de transcripción para el sistema Xc-, conduce a un efecto protector en ratones con síntomas de ELA.
Alzheimer
Existe evidencia indirecta que sugiere que el sistema Xc- podría estar regulado al alza en pacientes con Alzheimer . Se ha encontrado en pacientes con Alzheimer que hay un aumento en la fosforilación de la subunidad alfa del factor de iniciación eucariota 2 y en la expresión del factor de transcripción 4, los cuales aumentan la expresión del sistema Xc-. También se ha demostrado que la administración de N-acetilcisteína conduce a una mejora significativa en ciertas tareas cognitivas para los pacientes con Alzheimer.
enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson puede deberse a una disfunción mitocondrial o al estrés oxidativo, los cuales podrían deberse a una disminución en los niveles de glutatión. Se ha demostrado que la administración de N-acetilcisteína contrarresta el daño a las mitocondrias relacionado con la edad. Los efectos terapéuticos de la N-acetilcisteína en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson aún no se han examinado, aunque hay un ensayo clínico en curso.
Neurotoxinas
Existe evidencia de que el sistema Xc- puede servir como punto de entrada para neurotoxinas y virus . La β-N-metil-L-alanina ( BMAA ) es una neurotoxina ambiental que puede actuar sobre el sistema Xc- e inhibir la captación de cistina. Esto conduce a una disminución de los niveles de glutatión y a un aumento del estrés oxidativo. El BMAA también puede ser transportado por el sistema Xc- y conducir a un aumento de la liberación de glutamato y un aumento de la excitotoxicidad. Por lo tanto, BMAA previene los efectos positivos de la captación de cistina y crea los efectos negativos de incrementar la liberación de glutamato.
Referencias
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .