Pseudoapoptosis - Pseudoapoptosis
La pseudoapoptosis se puede definir desde múltiples puntos de vista, con una premisa subyacente de las diferencias en los procesos y estados celulares relacionados con la apoptosis . La pseudoapoptosis se puede denominar un estado celular similar a la apoptosis que puede revertirse fácilmente o como un proceso que induce una apoptosis rápida mediante la introducción de fármacos como la bleomicina.
La pseudoapoptosis se ha utilizado para definir un estado celular que se asemeja mucho a las etapas iniciales de la apoptosis, pero afirma un estado fácilmente reversible en el que una célula puede reanudar la función celular normal. Los cambios químicos y morfológicos que puede sufrir una célula asociados con la pseudoapoptosis incluyen ampollas , asimetría de lípidos de la membrana plasmática , alteraciones del citoesqueleto , cambios en la función mitocondrial y aumento de la concentración de calcio citosólico. Independientemente de estas alteraciones celulares, las células pseudoapoptóticas revierten estos cambios para reanudar el proceso celular normal.
La pseudoapoptosis también se ha utilizado en algunos casos al describir una vía apoptótica acelerada inducida por fármacos por la bleomicina . La muerte celular ocurre como sucedería en la apoptosis, pero ciertos mecanismos apoptóticos no se utilizan en presencia de bleomicina.
Bleomicina
La bleomicina (BLM) es un fármaco citotóxico y anticanceroso que cataliza las roturas bicatenarias (DSB) y las roturas monocatenarias (SSB) a lo largo de las moléculas de ADN. BLM tiene cuatro componentes moleculares distinguibles que determinan la función, incluida una región de unión al ADN, un dominio de unión a metales, una región de enlace y un resto de carbohidrato. El dominio de unión a metales se asocia con metales como el hierro , el cobalto y el zinc , cada uno proporciona la base de la selectividad hacia la interacción con regiones específicas de ADN para la escisión catalítica. Se cree que la actividad catalítica de BLM se lleva a cabo mediante la asociación con moléculas de ADN en regiones enlazadoras entre nucleosomas . Las secuencias de nucleótidos específicas dentro del surco menor de una molécula de ADN son un objetivo principal como sitio catalítico.
En dosis apropiadas, BLM genera cambios morfológicos que se asemejan a los eventos apoptóticos típicos, como ampollas en la membrana y funcionamiento mitocondrial alterado. La degradación del ADN también se induce sin la presencia o asistencia de endonucleasas o proteasas específicas que están implicadas en las condiciones apoptóticas clásicas, lo que define el uso de esta forma de pseudoapoptosis. La dosis relativa administrada determina hasta qué punto se produce la fragmentación del ADN. En presencia de grandes concentraciones de BLM, se observa pseudoapoptosis a medida que se produce una rápida fragmentación del ADN, lo que da como resultado la muerte celular en ausencia de componentes apoptóticos típicos, como endonucleasas y proteasas específicas. La evidencia experimental ha sugerido que cada molécula BLM induce un promedio de 8 a 10 roturas de cadenas de ADN. Se genera una relación promedio de 6 roturas monocatenarias por cada rotura bicatenaria. Estos números dependen de la forma de BLM que se tenga en cuenta, ya que se ha descubierto que la deglucobleomicina es 100 veces menos tóxica que la BLM de tipo salvaje. Otras formas de BLM que forman complejos con varios metales han sugerido otra variabilidad al inducir pseudoapoptosis.
Receptores P2X7 activados por ATP
Los estudios han demostrado que inducen estados celulares de tipo apoptótico mediante la activación de los receptores P2X7 activados por ATP, pero bajo ciertas condiciones estos cambios se invierten y continúan las funciones celulares normales. Este proceso también se ha utilizado para definir la pseudoapoptosis.
Las células presentadoras de antígenos contienen receptores P2X7 unidos a la membrana que están implicados en respuestas inflamatorias agudas. Los receptores purinérgicos P2X son canales iónicos activados por ATP que se activan en presencia de trifosfato de adenosina extracelular (ATP). La exposición prolongada al ATP extracelular puede generar o acoplarse a una variedad de respuestas celulares, incluida la fusión celular , la proliferación celular , la liberación de citocinas proinflamatorias y la formación de hueso.
Cuando se refiere a la apoptosis, la activación prolongada de los receptores P2X7 puede estimular las respuestas al estrés, lo que da como resultado quinasas activadas responsables de inducir cambios morfológicos y químicos, lo que conduce a eventos apoptóticos y la posterior muerte celular. La deducción experimental ha demostrado que cuando las células se exponen brevemente a un ATP extracelular alto del orden de segundos a minutos, se producirán eventos pseudoapoptóticos. Hay eventos apoptóticos como ampollas en la membrana, volteretas de fosfatidilserina (exposición al espacio extracelular), hinchazón mitocondrial y desprendimiento de microvesículas, pero no ocurre la muerte celular. Todos estos eventos han demostrado ser completamente reversibles. La activación sostenida durante un período de tiempo más prolongado conduce a una mayor inflamación mitocondrial, lo que resulta en la liberación de citocromo c , que inicia una cascada de eventos apoptóticos que conducen a la muerte celular .
- La formación de ampollas en la membrana se puede atribuir a dos vías distintas.